林小楊，沈秋嫻，莊禮興,3△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405)

孕婦妊娠5～10周頻繁惡心嘔吐、不能進(jìn)食，體重較妊娠前減輕≥5%、體液電解質(zhì)失衡及新陳代謝障礙，除外其他疾病引發(fā)的嘔吐，稱為妊娠劇吐。嚴(yán)重的患者往往出現(xiàn)脫水、電解質(zhì)紊亂、肝腎損害等臨床癥狀或發(fā)生wernieke綜合征，威脅孕婦生命安全時(shí)需終止妊娠。據(jù)統(tǒng)計(jì)，本病的發(fā)病率約為0.5%～2%，一旦發(fā)生，后果嚴(yán)重[1]。目前導(dǎo)致妊娠劇吐的病因尚不明確，主要的治療為對(duì)癥支持治療，即通過大量補(bǔ)液糾正電解質(zhì)紊亂及鎮(zhèn)靜治療等。經(jīng)過對(duì)癥處理等待妊娠反應(yīng)的自然消失[2]。根據(jù)中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)理論，人體的生理、病理過程與相關(guān)穴位有密切的聯(lián)系，可以用針刺及藥物對(duì)穴位進(jìn)行機(jī)械和化學(xué)刺激，達(dá)到疏經(jīng)通絡(luò)、調(diào)和氣血、平衡陰陽(yáng)的目的，而穴位注射療法即在進(jìn)針得氣后，通過注射藥液充滿整個(gè)穴位空間，持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)生的藥理作用起效快，作用強(qiáng)，效果顯著[3]。

為了提高妊娠劇吐的治療效果，近年來國(guó)內(nèi)出現(xiàn)了大量穴位注射治療妊娠劇吐療效觀察的對(duì)照研究。鑒于此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)穴位注射治療妊娠劇吐療效觀察的Meta分析，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，語(yǔ)種限定為中文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合妊娠劇吐相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及診療指南[4]的妊娠婦女。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者在常規(guī)靜脈補(bǔ)液基礎(chǔ)上采用穴位注射療法，對(duì)照組僅采取常規(guī)靜脈補(bǔ)液支持療法；

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]并結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行擬定。治愈：嘔吐停止，各項(xiàng)不適癥狀消除后無復(fù)發(fā)，飲食恢復(fù)正常，尿酮體陰性，各項(xiàng)生化指標(biāo)均恢復(fù)正常。有效：臨床不適癥狀基本消失，飲食基本改善(可為不同程度)，尿酮體減少或轉(zhuǎn)陰，各項(xiàng)生化指標(biāo)基本恢復(fù)正常；尿酮體改善情況：尿酮體減少或轉(zhuǎn)陰。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無對(duì)照的研究；②重復(fù)檢出的文獻(xiàn)；③綜述、治療經(jīng)驗(yàn)和病案報(bào)道；④同一作者的研究排除舊研究選用最新的研究；⑤非臨床研究類文獻(xiàn)或非RCT；⑥數(shù)據(jù)不完整的研究；⑦原始文獻(xiàn)設(shè)計(jì)缺乏規(guī)范性、報(bào)道信息不足、重要資料交代不全的文獻(xiàn)；⑧試驗(yàn)組或?qū)φ战M治療方式為多種方法結(jié)合,未突出穴位注射作為主要治療方法并起到主要治療效果的RCT文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬方期刊數(shù)據(jù)庫(kù)及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，設(shè)定的檢索時(shí)限為上述各數(shù)據(jù)庫(kù)建立開始至2018年11月9日。檢索的關(guān)鍵詞包括：穴位注射、妊娠劇吐、妊娠惡阻、療效觀察、臨床研究、臨床試驗(yàn)；同時(shí)，采用文獻(xiàn)追溯法，使得文獻(xiàn)盡可能詳盡。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

文獻(xiàn)的資料提取則由兩位研究者分別根據(jù)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，如遇分歧，則通過第三位研究者進(jìn)行協(xié)商解決。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括以下6個(gè)方面：①具體隨機(jī)分配方法；②分配方案是否隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。同時(shí)，應(yīng)用Jadad質(zhì)量評(píng)分量表對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件Rev Man5.2進(jìn)行Meta分析。其步驟是先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析來判斷異質(zhì)性大小，若P>0.10，I2≤50%，則證明各結(jié)果間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分類變量采用比值比OR為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(CI)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 篩選結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本信息

按照相應(yīng)的檢索詞檢索，初檢出文獻(xiàn)298篇，排除各數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)文獻(xiàn)190篇后，余108篇；閱讀標(biāo)題和摘要后排除明顯不符合納入條件的文獻(xiàn)，剩35篇；仔細(xì)閱讀全文，嚴(yán)格按照既定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入10篇(項(xiàng))研究[2、3，5-12]，共計(jì)834例患者，其中試驗(yàn)組及對(duì)照組分別417例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。對(duì)納入的10篇RCT進(jìn)行評(píng)定，結(jié)果如表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)特征

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

10項(xiàng)研究均為RCT，均為中文文獻(xiàn)。隨機(jī)數(shù)字表法僅為1項(xiàng)研究提及，3項(xiàng)研究根據(jù)入院順序進(jìn)行隨機(jī)，其余6項(xiàng)研究均只提及“隨機(jī)”但并未闡述具體方法；10篇文獻(xiàn)均未描述分配方案隱藏、盲法；10篇納入文獻(xiàn)中有2篇文獻(xiàn)發(fā)表在中文核心雜志，2篇文獻(xiàn)發(fā)表在科技核心雜志，1篇為碩士畢業(yè)學(xué)位論文，其余文獻(xiàn)發(fā)表在普通期刊；均使用Jada評(píng)分量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，得分在1～2分，所納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量均較低，詳見表2；運(yùn)用Rev Man5.2繪制的納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見圖2、圖3。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 納入研究個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治愈率 10項(xiàng)研究[2-3，5-12]均報(bào)道了治愈率(合計(jì)834例患者)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.12，I2=36%≤50%)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量對(duì)納入的研究進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，將兩組患者按選擇穴注的穴位進(jìn)行亞組分析，兩組患者比較，治愈率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[合并總OR=4.18，95%CI(3.02，5.78)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 治愈率

2.3.2 有效率 納入的10項(xiàng)研究[2-3，5-12]報(bào)道的有效率(合計(jì)308例患者)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.86，I2=0%)，所以采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，將兩組患者按選擇穴注的穴位進(jìn)行亞組分析，兩組患者有效率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[合并總OR=4.95，95%CI(2.66，9.23)，P<0.000 01]。詳見圖5。

2.3.3 尿酮改善情況 9項(xiàng)研究[2-3，5-9，11-12]報(bào)道的尿酮體改善情況(合計(jì)734例患者)經(jīng)分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，同理，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。結(jié)果顯示，將兩組患者按選擇穴注的穴位進(jìn)行亞組分析，兩組患者的尿酮改善情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[合并總OR=7.51，95%CI(4.05，13.90)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖5 有效率

圖6 尿酮改善情況

2.4 納入研究發(fā)表偏倚

各研究治愈率、有效率的Egger’s檢驗(yàn)P均>0.05，提示無明顯發(fā)表偏倚，尿酮改善情況的Egger’s檢驗(yàn)P<0.05，提示漏斗圖不對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚。詳見表3。

表3 Egger’s檢驗(yàn)結(jié)果

2.5 治愈率的序貫分析

選取治愈率進(jìn)行序貫分析，進(jìn)一步判定治愈率的Meta分析是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。設(shè)定Ⅰ類錯(cuò)誤概率為α=0.05, Ⅱ類錯(cuò)誤概率為β=0.1, 以樣本量為期望信息值(RIS),采用TSA v0.9軟件,根據(jù)Meta分析的結(jié)果,如圖7所示,Z值曲線(曲線B)在納入第2個(gè)研究后同時(shí)穿過傳統(tǒng)界值(直線D)、TSA界值(曲線A)、樣本量期待值(直線C)，說明納入的多項(xiàng)研究累計(jì)的樣本量已達(dá)到期望值，得到了肯定的結(jié)論，不需要更多的試驗(yàn)，之后納入的研究進(jìn)一步肯定了統(tǒng)計(jì)結(jié)論。但是，因?yàn)榧{入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，因此，即使已到達(dá)TSA界值，仍需要更多嚴(yán)格的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

圖7 治愈率的序貫分析

3 討論

嚴(yán)重的妊娠劇吐大量消耗機(jī)體內(nèi)的維生素B1、維生素K，從而增高孕婦患 Wernicke綜合征及出血的風(fēng)險(xiǎn)， Wernicke綜合征為較嚴(yán)重的并發(fā)癥，若不及時(shí)治療，其死亡率高達(dá)50%[13]。研究表明，妊娠劇吐大大增加胎兒出生體重低及早產(chǎn)的發(fā)生率，進(jìn)一步證實(shí)了妊娠劇吐與不良圍產(chǎn)結(jié)局密切相關(guān)[14-15]。目前，西醫(yī)病因尚不明確，可能與HCG水平升高、雌激素、精神狀態(tài)、生活環(huán)境及經(jīng)濟(jì)狀況，也可能與幽門螺旋桿菌感染有關(guān)[1,16]。目前西醫(yī)治療尚無特異治療方式，所給予的對(duì)癥治療效果不明顯且易復(fù)發(fā)。因此，尋求一種更為有效的治療措施顯得尤為重要，目前多采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療妊娠劇吐[17]。

“妊娠劇吐”即中醫(yī)病名中的“妊娠惡阻”。根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，脾胃虛弱或素性肝旺或怒及傷肝，加之孕后經(jīng)血不瀉、沖氣較盛、沖氣上逆、胃失和降均可導(dǎo)致妊娠惡阻[18]。穴位注射作為一種傳統(tǒng)中醫(yī)療法，將中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)理論發(fā)揮得淋漓盡致。其主要操作為：用針頭刺入特定穴位一定深度，得氣后注入藥物，持續(xù)發(fā)揮刺激作用以達(dá)到治療目的[19]。

本研究正是以治愈率、有效率以及尿酮改善情況為結(jié)局指標(biāo)，通過納入的10篇研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)穴位注射治療妊娠劇吐的療效，結(jié)果顯示,在治愈率、有效率、尿酮改善情況方面，穴位注射均優(yōu)于對(duì)照組常規(guī)治療效果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與金珉等[20]2016年Meta分析得出的結(jié)果一致。另外，對(duì)10篇研究的治愈率進(jìn)行序貫分析，結(jié)果亦進(jìn)一步證明治愈率的Meta分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是選取穴位以及注射的藥物本身就有一定止吐效果，聯(lián)合使用就使得臨床效應(yīng)更明顯。綜上，穴位注射療法治療妊娠劇吐效果顯著，充分發(fā)揮了中醫(yī)傳統(tǒng)療法的優(yōu)勢(shì)，值得大力應(yīng)用和推廣。

然而，本研究亦存在局限性：①盡管納入文獻(xiàn)中有數(shù)篇發(fā)表在中文核心或科技核心雜志，但總體文獻(xiàn)質(zhì)量較低；②納入文獻(xiàn)中有6項(xiàng)研究均只說明了“隨機(jī)”，但并未指出具體隨機(jī)方式；該試驗(yàn)的分配方案隱藏、盲法均存在一定難度，納入文獻(xiàn)均未描述，不排除偏倚、實(shí)施偏倚及統(tǒng)計(jì)偏倚的可能；③所納入的研究均為回顧性研究，沒有前瞻性研究；④尿酮改善情況Egger’s檢驗(yàn)提示存在發(fā)表偏倚；因此，仍需要大量且嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)化、多中心對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)穴位注射治療妊娠劇吐的效果，為本病的臨床治療提供循證依據(jù)。