王殷姝,王恩康,孟楊楊,畢紫娟,袁建業(yè)

王殷姝,王恩康,孟楊楊,畢紫娟,袁建業(yè),上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院脾胃病研究所 上海市 200032

核心提要： 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及其受體參與了腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)腸道動(dòng)力異常的發(fā)生發(fā)展,本文對(duì)5-HT及其受體與IBS腸道動(dòng)力異常的關(guān)系及以5-HT受體為靶標(biāo)的治療IBS的藥物相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述.

0 引言

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕R床癥狀的功能性腸病,缺乏公認(rèn)的形態(tài)學(xué)和生化學(xué)異常依據(jù).其臨床表現(xiàn)復(fù)雜,呈多樣性,持續(xù)性,不僅降低了患者的生活質(zhì)量,也給社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來了嚴(yán)重負(fù)擔(dān).根據(jù)Rome IV診斷標(biāo)準(zhǔn),可將其分為四型,腹瀉型IBS(IBS with predominant diarrhea,IBS-D),便秘型IBS(IBS with predominant constipation,IBS-C),混合型IBS(IBS with mixed bowel habits,IBS-M)和未定型IBS(IBS unclassified,IBS-U).IBS的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,可能與腸道動(dòng)力紊亂,內(nèi)臟感覺過敏,腦-腸軸功能失調(diào),腸道菌群紊亂等因素有關(guān),但以腸道動(dòng)力異常和內(nèi)臟敏感性異常為主要特征[1].

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng),它首次在腸嗜鉻細(xì)胞(enterochromaffin,EC)中發(fā)現(xiàn),隨后有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它存在于血清中,可作為血管緊張素,所以又叫做血清素.在外周,90%的5-HT由EC分泌,也可由肥大細(xì)胞分泌,是參與胃腸道運(yùn)動(dòng)和感知功能調(diào)節(jié)的重要信號(hào)分子.5-HT通過與不同受體亞型的相互作用調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)的感覺,運(yùn)動(dòng)和分泌功能.5-HT受體超家族主要有7種亞型：5-HT1-7.在這些受體中,5-HT1,5-HT2,5-HT3,5-HT4和5-HT7受體在胃腸道均有表達(dá),并參與胃腸動(dòng)力的調(diào)控[2].其中對(duì)5-HT3和5-HT4受體參與胃腸道病理生理的研究最為廣泛,而對(duì)5-HT7,5-HT1,5-HT2受體的研究也在逐漸增多.以5-HT受體為作用靶標(biāo)的一些藥物已被證明能有效調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)功能,而其中作用于5-HT3,5-HT4受體的一些藥物已被運(yùn)用于臨床.越來越多的證據(jù)顯示5-HT及其受體在IBS的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,本文就近年來5-HT及其受體參與IBS腸動(dòng)力異常的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.

1 5-HT在IBS腸道動(dòng)力異常中的作用

5-HT信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng).在感受到腸腔內(nèi)物理與化學(xué)刺激后,EC釋放5-HT,5-HT刺激內(nèi)在初級(jí)傳入神經(jīng)元,使其在肌間神經(jīng)叢中與上下行中間神經(jīng)元形成突觸,從而調(diào)節(jié)局部的興奮與抑制[1].另外,5-HT也可以直接作用于腸神經(jīng)元及肌細(xì)胞等效應(yīng)器發(fā)揮作用.在一項(xiàng)對(duì)犬在體的研究中發(fā)現(xiàn),5-HT能通過增加神經(jīng)效應(yīng)接頭處乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)的釋放刺激結(jié)腸的位相收縮; 在離體實(shí)驗(yàn)中也同樣發(fā)現(xiàn)結(jié)腸收縮是由膽堿能神經(jīng)元上的5-HT受體所介導(dǎo),而回腸的收縮則是由平滑肌上的5-HT受體介導(dǎo)的[3].臨床研究顯示,IBS-C患者血漿及腸黏膜中5-HT含量降低[4],而IBS-D患者血漿及結(jié)腸黏膜中5-HT的含量均明顯增高[5],血漿中升高的5-HT濃度與直腸運(yùn)動(dòng)加快密切相關(guān)[6].5-HT通過與不同受體相結(jié)合啟動(dòng)下游的信號(hào)通路來調(diào)控胃腸運(yùn)動(dòng).在IBS中,5-HT能與膽堿能神經(jīng)上的5-HT3受體和5-HT4受體結(jié)合促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)ACh的釋放從而誘導(dǎo)平滑肌收縮,也能與硝基能神經(jīng)元上的5-HT1A,5-HT4,5-HT1D受體結(jié)合促進(jìn)抑制性分子NO的釋放介導(dǎo)平滑肌的舒張[7].

2 5-HT3受體與IBS腸動(dòng)力異常

2.1 5-HT3受體的表達(dá)與作用 5-HT3受體是5-HT受體家族中唯一的配體門控離子通道大家族成員.目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了5種5-HT3受體亞型：5-HT3A,5-HT3B,5-HT3C,5-HT3D和5-HT3E.5-HT3受體廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中[8].在胃腸道,5-HT3受體主要在腸黏膜下和肌層神經(jīng)叢的神經(jīng)元細(xì)胞膜上,也存在于環(huán)行和縱行肌的肌纖維上.另外,腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal,ICC)以及某些腸內(nèi)分泌細(xì)胞也會(huì)表達(dá)5-HT3受體.5-HT3受體介導(dǎo)的5-HT效應(yīng)可以通過神經(jīng)元通路以及非神經(jīng)元通路的激活來實(shí)現(xiàn)[9].5-HT作用于副交感神經(jīng)節(jié)的5-HT3受體,促使平滑肌收縮,并通過刺激神經(jīng)末梢ACh的釋放增加腸道分泌[10].有研究顯示在IBS-D患者結(jié)腸黏膜組織中,5-HT3受體表達(dá)明顯增加[6],拮抗5-HT3受體能抑制5-HT誘導(dǎo)的結(jié)腸收縮作用[3].

2.2 以5-HT3受體為靶標(biāo)的治療IBS的藥物研究 5-HT3受體拮抗劑是臨床上治療非IBS-C的有效藥物.它們效力強(qiáng),吸收迅速,并且容易穿透血腦屏障.已經(jīng)證明5-HT3受體拮抗劑可以通過作用于中樞和/或外周的5-HT3受體,減少腸道的分泌和運(yùn)動(dòng).在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,5-HT3受體拮抗劑能抑制非選擇性陽離子通道的激活,并在體外以劑量依賴性的方式阻斷5-HT3受體介導(dǎo)的腸黏膜下神經(jīng)元的去極化.

目前,臨床上用于治療IBS的5-HT3受體拮抗劑包括雷莫司瓊,昂丹司瓊,西蘭司瓊和阿洛司瓊,它們可以整體改善包括腹痛,排便習(xí)慣和大便性狀異常在內(nèi)的IBS癥狀.其主要作用機(jī)制是抑制小腸的傳輸和分泌,增加直腸的順應(yīng)性.在對(duì)IBS模型大鼠的研究中發(fā)現(xiàn),雷莫司瓊可以減少排便,改善腹瀉,同時(shí)提高疼痛閾值,但是臨床研究提示,雷莫司瓊在改善IBS-D患者腹瀉的同時(shí)還會(huì)引發(fā)便秘[11].有研究表明昂丹司瓊和阿洛司瓊都可以減少小鼠結(jié)腸推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波(colonic migrating motor complex,CMMC)的幅度,減弱對(duì)糞球的推進(jìn)力[12].它們的作用存在性別和部位差異,阿洛司瓊對(duì)雌性小鼠小腸的作用閾值明顯低于其對(duì)雄性小鼠小腸的作用閾值,而昂丹司瓊對(duì)雄性小鼠結(jié)腸的作用閾值低于其對(duì)雌性小鼠結(jié)腸的作用閾值[13].雷莫司瓊被認(rèn)為是目前醫(yī)療市場(chǎng)上治療IBS-D綜合效應(yīng)最佳的5-HT3受體拮抗劑,因?yàn)樗趦尚曰颊咧卸季哂谐錾寞熜?且耐受性良好[14].鑒于目前治療藥物的局限性,新的5-HT3受體拮抗劑正在不斷被研發(fā)出來,例如阿戈美拉汀,就是這樣一種能夠較好地改善IBS-D患者胃腸動(dòng)力和內(nèi)臟敏感性異常的,新的5-HT3受體拮抗劑[15].此外,5-HT3受體部分激動(dòng)劑因其引發(fā)便秘的概率較小,也被用于治療IBS-D[16].Coleman等[17]人的研究表明5-HT3受體激動(dòng)劑 MKC-733可延緩液體胃排空,松弛近端胃平滑肌,刺激空腹時(shí)胃十二指腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng),加速小腸的轉(zhuǎn)運(yùn).

3 5-HT4受體與IBS腸動(dòng)力異常

3.1 5-HT4受體的分布與作用 5-HT4受體屬于鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)偶聯(lián)受體,具有7個(gè)跨膜區(qū).在胃腸道,5-HT4受體表達(dá)在腸道神經(jīng)元,平滑肌細(xì)胞以及上皮細(xì)胞上[18].在大鼠腸道和腦組織中可檢測(cè)出的5-HT4受體亞型有5-HT4a,5-HT4b,5-HT4e和5-HT4f.其中,5-HT4a和5-HT4b在大腸的各個(gè)區(qū)域以及腸神經(jīng)叢中皆有顯著表達(dá)[19].5-HT4受體在調(diào)控腸道運(yùn)動(dòng)中起重要作用.當(dāng)它們被激活時(shí),會(huì)增強(qiáng)腸蠕動(dòng)反射.有研究證明,胃腸道5-HT4受體的激活可促使降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide,CGRP),P物質(zhì)(substance P,SP)和ACh等神經(jīng)遞質(zhì)釋放,進(jìn)而影響胃腸道動(dòng)力及內(nèi)臟感知.位于腸神經(jīng)元上的5-HT4受體能夠能產(chǎn)生興奮性的效應(yīng),具有促動(dòng)力的作用[20].位于人類結(jié)腸環(huán)行平滑肌上的5-HT4受體介導(dǎo)了平滑肌的舒張[21,22].位于腸上皮細(xì)胞上的5-HT4受體則介導(dǎo)了包括增強(qiáng)推進(jìn)運(yùn)動(dòng),降低內(nèi)臟高敏感性在內(nèi)的多種病理生理反應(yīng)[23].有研究顯示IBS-C患者中,5-HT4受體的表達(dá)量下調(diào)[24].動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)5-HT4受體基因敲除小鼠表現(xiàn)出結(jié)腸動(dòng)力減弱[25].

3.2 以5-HT4受體為靶標(biāo)的治療IBS的藥物研究 以5-HT4受體為作用靶標(biāo)的藥物已被廣泛研究.激動(dòng)5-HT4受體具有促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)和抗傷害性的作用[26],故5-HT4受體激動(dòng)劑在臨床上多用于治療功能性消化不良與IBS-C[27].5-HT4受體的促動(dòng)力作用與增強(qiáng)的興奮性神經(jīng)傳遞有關(guān).目前已被開發(fā)應(yīng)用的5-HT4受體激動(dòng)劑包括部分激動(dòng)劑替加色羅和高選擇性激動(dòng)劑普魯卡必利,以及新型非選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑倫扎必利.其中普魯卡必利和替加色羅具有部分激動(dòng)5-HT4受體的效應(yīng),倫扎必利除了作用于5-HT4受體,還作用于5-HT3受體.普魯卡必利能增強(qiáng)膽堿能收縮,促進(jìn)腸肌層膽堿能神經(jīng)傳遞[28].倫扎必利和替加色羅可增加煙堿誘發(fā)的興奮性突觸后電流幅值[19].在臨床試驗(yàn)中,替加色羅能夠加速受試者的腸道運(yùn)輸,促進(jìn)胃適應(yīng)性,對(duì)治療IBS-C有良好的長(zhǎng)期療效和耐受性,但是其最常見的不良反應(yīng)是腹瀉[29].普魯卡必利與5-HT4以外的其它5-HT受體親和力較低,而且與心臟的K+通道的親和力低,故引起心率失常的副作用較小[30].

大部分傳統(tǒng)的5-HT4受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制是通過刺激5-HT4受體介導(dǎo)的ACh釋放增強(qiáng)結(jié)腸的推進(jìn)運(yùn)動(dòng).新近研發(fā)出來的一種新型5-HT4受體激動(dòng)劑YKP10811,同樣具有抗傷害和促進(jìn)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的作用,但其作用機(jī)制與傳統(tǒng)的5-HT4受體激動(dòng)劑不同,它能刺激EC釋放5-HT,從而促進(jìn)結(jié)腸蠕動(dòng)反射,而且它的心血管副作用較小[31]; 另一種正在研發(fā)的5-HT4受體激動(dòng)劑DA-6886是一種苯甲酰胺衍生物生物,它可以明顯緩解IBS-C小鼠的胃腸傳輸延遲狀態(tài),治療效果與替加色羅相似[32];還有一項(xiàng)新的藥物研究表明,5-HT4受體部分激動(dòng)劑DSP-6952,可緩解IBS內(nèi)臟高敏感性,改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的胃腸功能障礙,且對(duì)于心血管的副作用小[33]; Camilleri等[34]人的研究顯示腸腔注射5-HT4受體激動(dòng)劑ATI-7505能加快腸道推進(jìn)性運(yùn)動(dòng),而5-HT4受體拮抗劑能阻斷這一效應(yīng).在臨床研究中,ATI-7505能促進(jìn)受試者的全結(jié)腸運(yùn)動(dòng),且可促進(jìn)降結(jié)腸排空和胃排空.由Theravance及Alfa Wasserman公司開發(fā)的新型高選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑TD-5108(Velusetrag,維司曲格),能促進(jìn)結(jié)腸傳輸,目前正在處在2期臨床試驗(yàn)階段[35].TD-5108對(duì)5-HT4受體的親和力是其它5-HT受體亞型的500倍以上[36],對(duì)于促進(jìn)狗平滑肌的收縮效應(yīng)要優(yōu)于替加色羅,且其與另一個(gè)新型5-HT4受體高選擇性激動(dòng)劑TD-8954的心血管風(fēng)險(xiǎn)都較低[37].

5-HT4受體拮抗劑具有抑制結(jié)腸收縮的效應(yīng).Ono等[38]的研究表明5-HT4受體拮抗劑SB-204070能降低大鼠遠(yuǎn)端縱行平滑肌收縮的頻率.SB-207266-A能增加IBS-D患者小腸推進(jìn)時(shí)間[39],SB-207266可以減少小鼠由內(nèi)源性5-HT刺激引起的排便量增多[40].

4 5-HT7受體與IBS腸動(dòng)力異常

4.1 5-HT7受體的分布與作用 近年研究顯示5-HT7受體與胃腸運(yùn)動(dòng),感覺等功能密切相關(guān).5-HT7受體在中樞和外周都有表達(dá),在中樞可表達(dá)在前腦,間腦以及小腦[41],在外周可表達(dá)在血管平滑肌以及胃腸道[42].在胃腸道中,5-HT7受體主要表達(dá)在平滑肌,腸神經(jīng)元以及固有淋巴組織中[43].Bard等[44]人首次研究了人類5-HT7受體的組織分布,并發(fā)現(xiàn)在人類結(jié)腸,回腸,腦組織中都有豐富的表達(dá),而在肝,腎和脾臟中表達(dá)相對(duì)較少.Tonini等[45]觀察了豚鼠回腸中5-HT7受體的表達(dá),發(fā)現(xiàn)其可大量表達(dá)在腸肌間神經(jīng)元以及少量黏膜下神經(jīng)元和平滑肌細(xì)胞中.5-HT7受體對(duì)平滑肌松弛和內(nèi)臟感覺具有的重要調(diào)控作用,參與了IBS胃腸運(yùn)動(dòng)障礙,腹部疼痛和內(nèi)臟感覺異常的發(fā)病機(jī)制.已有研究表明,5-HT7受體不僅介導(dǎo)人類環(huán)行平滑肌的松弛[46],還通過促進(jìn)下行運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元NO的釋放介導(dǎo)5-HT對(duì)豚鼠回腸蠕動(dòng)的抑制作用[47].在IBS-D患者結(jié)腸黏膜組織中,5-HT7受體mRNA的表達(dá)與正常人相比無明顯差異[6]; 而在IBS-C模型大鼠中,5-HT7受體在回腸和結(jié)腸中的表達(dá)明顯增高[48]; 在IBS-D模型小鼠結(jié)腸組織中,5-HT7受體蛋白表達(dá)量卻明顯下降[49].

4.2 以5-HT7受體為靶標(biāo)的治療IBS的藥物研究 5-HT7受體拮抗劑可能會(huì)緩解功能性胃腸病運(yùn)動(dòng)及感覺異常,因此,5-HT7受體可能是解除腹痛的一個(gè)藥物靶標(biāo).已有研究顯示,5-HT7受體拮抗劑mesulergine能夠抑制由5-HT誘導(dǎo)的人類結(jié)腸環(huán)行肌的舒張效應(yīng)[46]; 5-HT7受體拮抗劑SB-269970能抑制豚鼠回腸環(huán)行肌的松弛[45];5-HT7受體阻斷劑SB-258719能阻斷結(jié)腸CMMC[43]; 將5-HT7受體拮抗劑SB-269970微量注射到大鼠海馬腹側(cè),可顯著減少應(yīng)激引起的排便量增多[50].

5 5-HT其它受體與IBS腸動(dòng)力異常

5.1 5-HT1受體與IBS腸動(dòng)力異常 5-HT1受體也有諸多亞型,其中對(duì)胃腸道功能有影響的是5-HT1A,5-HT1B,5-HT1D與5-HT1P等受體.Delesalle等[51]發(fā)現(xiàn)在馬的空腸環(huán)行和縱行平滑肌中有5-HT1A受體的表達(dá).5-HT1A受體具有介導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒,釋放組胺等介質(zhì)的作用[52].Tamaoki等[53]人的研究表明5-HT1A受體激動(dòng)劑TZB-30878能夠改善應(yīng)激誘發(fā)的IBS-D模型大鼠排便量增多.Asagarasu等[54]人的研究提示5-HT1A受體激動(dòng)劑TZB-30878在緩解IBS-D大鼠腹瀉癥狀的同時(shí)還可以改善其焦慮樣行為.

5.2 5-HT2受體與IBS腸動(dòng)力異常 近些年來,5-HT2受體的兩個(gè)亞型受體5-HT2A與5-HT2B與胃腸運(yùn)動(dòng)和感知的關(guān)系引起了醫(yī)學(xué)界的高度重視.5-HT2B受體在人類腸道平滑肌上有表達(dá).Borman等[55]人研究了5-HT2B受體在控制人類結(jié)腸運(yùn)動(dòng)中的作用,首次證實(shí)了人類結(jié)腸中有5-HT2B受體表達(dá),且發(fā)現(xiàn)5-HT2BmRNA在包括結(jié)腸在內(nèi)的整個(gè)人類胃腸道中都有高表達(dá),這種受體能介導(dǎo)5-HT在結(jié)腸的興奮性效應(yīng).在IBS模型大鼠結(jié)腸中,5-HT2BmRNA的表達(dá)量上調(diào)[56].Wouters等[57]的研究指出5-HT2B受體可在一定程度上調(diào)控ICC增殖,促進(jìn)胃腸傳輸功能.另有研究顯示5-HT2B受體拮抗劑能改善IBS-D模型大鼠的內(nèi)臟高敏感性,但對(duì)正常的結(jié)腸收縮沒有影響[56,58],說明5-HT2B受體拮抗劑起到治療作用而無副作用.5-HT2A在人類外周血單核細(xì)胞上有表達(dá),Bertoni等[59]研究發(fā)現(xiàn)5-HT2A受體拮抗劑ketanserin能夠逆轉(zhuǎn)缺血再灌注損傷引起的小鼠胃腸傳輸延遲,而5-HT2A受體激活劑1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane(DOI)則可以引起胃腸傳輸延遲(表1).

6 結(jié)論

IBS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及神經(jīng),內(nèi)分泌,免疫等多個(gè)方面.飲食,遺傳,環(huán)境等因素都參與其中.深入探討IBS的發(fā)病機(jī)制對(duì)研發(fā)相應(yīng)的治療藥物具有重要意義.5-HT作為腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一,其含量的改變及其受體的相關(guān)變化都參與了IBS的發(fā)病.隨著研究的不斷深入,5-HT及其受體在IBS病理生理中的復(fù)雜作用正在不斷得到解析,而與5-HT及其受體相關(guān)的一些制劑也已被證明在治療IBS中確有一定療效.但是目前以5-HT受體為靶標(biāo)的藥物存在一定的治療局限性和副作用,一些新的藥物正在不斷被研發(fā)出來,相信隨著對(duì)5-HT,5-HT各受體亞型更加透徹地研究,一定會(huì)有助于我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)包括腸動(dòng)力異常在內(nèi)的IBS的具體發(fā)病機(jī)制,并為治療IBS提供更多的手段.

表1 5-羥色胺及其受體在胃腸道中的組織分布,功能調(diào)節(jié)及相應(yīng)的藥物研究