馬麗麗,羅慶盛,陶金紅

馬麗麗,羅慶盛,陶金紅,天津醫(yī)科大學(xué)第二中醫(yī)院中醫(yī)科 天津市300211

核心提要： 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)陰性胃潰瘍采用艾司奧美拉唑聯(lián)合康復(fù)新溶液治療,可發(fā)現(xiàn)炎性因子(interleukin-1β、interleukin-6、tumor necrosis factor-α、interferon-γ、C-reactive protein)水平明顯下降,臨床癥狀積分明顯降低,對目前臨床上越來越多的H.pylori陰性胃潰瘍的治療有一定的參考意義.

0 引言

胃潰瘍是消化科常見的一種胃腸道慢性疾病,具有發(fā)病率高、病程長、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn),且胃潰瘍病變常侵犯黏膜全層且深達(dá)黏膜肌層,發(fā)病后具有較高導(dǎo)致如消化道出血、穿孔、梗阻等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),若不積極治療可嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1,2].現(xiàn)代研究認(rèn)為胃潰瘍的發(fā)病主要與飲酒、吸煙、胃酸侵襲、心理應(yīng)激、蛋白酶攻擊、遺傳及幽門螺桿菌感染(Helicobacter pylori,H.pylori)等有關(guān),其中H.pylori感染在國內(nèi)人群中可占70%左右,仍有部分患者H.pylori為陰性[3,4].對于H.pylori陰性的胃潰瘍患者,治療上主要以抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜、促進(jìn)防御因子和抑制攻擊因子為主要手段[5].本研究通過對幽門螺桿菌陰性胃潰瘍采用艾司奧美拉唑聯(lián)合康復(fù)新治療,取得了良好的療效,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下.

1 材料和方法

1.1 材料 選擇天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2017-05/2018-05消化內(nèi)科門診及住院收治的胃潰瘍患者共128例作為研究對象.入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合人民衛(wèi)生出版社《內(nèi)科學(xué)》第八版教材及《胃腸道疾病內(nèi)鏡診斷與治療學(xué)》中關(guān)于胃潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn); (2)均行胃鏡下檢查證實(shí)為活動性胃潰瘍(Al期或A2期); (3)14C呼氣試驗(yàn)證實(shí)H.pylori陰性或者通過胃鏡檢查取胃黏膜組織快速尿素酶試驗(yàn)H.pylori陰性; (4)年齡18-70歲之間; (5)自愿參加本研究,服從性好,能堅(jiān)持按照本研究要求按時(shí)服用藥物.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胃部巨大潰瘍(潰瘍直徑＞2.5 cm); (2)對本研究藥物(艾司奧美拉唑聯(lián)合康復(fù)新)不耐受或過敏; (3)有幽門梗阻及潰瘍穿孔等嚴(yán)重潰瘍并發(fā)癥; (4)治療前1 mo有外科手術(shù)史或者既往有上消化道手術(shù)病史; (5)有嚴(yán)重的心、肝、腎、肺、腦等重要臟器功能受損患者; (6)有嚴(yán)重血液疾病、惡性腫瘤及嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者; (7)治療前1 wk有服用其他質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑或有關(guān)中藥抑酸制劑等.本研究所有患者均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并簽署知情同意書.根據(jù)患者就診序號編號,按照隨機(jī)數(shù)字法將其隨機(jī)分為觀察組和對照組,每組64例,其中觀察組男36例,女28例,年齡21-70歲,平均年齡54.65歲±11.63歲,病程4 mo-14年,平均病程4.65年±2.36年,對照組64例,男34例,女30例,年齡22-70,平均年齡55.31歲±11.42歲,病程4 mo-14年,平均5.10年±2.49年.兩組患者在年齡、性別、病程等比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05),具有可比性.

1.2 方法

1.2.1 治療方法：兩組患者均要求戒除不良生活習(xí)慣(如吸煙、飲酒、熬夜)及飲食習(xí)慣(如吃辛辣刺激食物); 保持心情舒暢,若伴有活動性出血、則給予止血、抑酸等相關(guān)治療后,待活動性出血消失后再進(jìn)一步治療.在以上基礎(chǔ)上對照組單純給予艾司奧美拉唑(國藥準(zhǔn)字H20046379,阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格：20 mg×7片)20 mg,1/d,服用4 wk.對照組在觀察組的基礎(chǔ)上加用康復(fù)新液(國藥準(zhǔn)字Z51021834,四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn),規(guī)格：50 mL×2瓶)10 mL,口服,3/d,連續(xù)用藥4 wk.

1.2.2 觀察指標(biāo)：(1)分別與患者治療后4 wk復(fù)查胃鏡,胃鏡下觀察潰瘍愈合情況; (2)分別與治療前后清晨抽取靜脈血清采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay,ELISA)測量IL-1β,IL-6及TNF-α、IFN-γ,ELISA試劑盒均購自江萊生物科技有限公司,嚴(yán)格按試劑盒內(nèi)的說明書操作、CRP測量采用免疫比濁法; (3)記錄兩組患者在治療期間出現(xiàn)的各類不良反應(yīng),同時(shí)分析是否與本次研究服用藥物有關(guān); (4)治療結(jié)束半年內(nèi)對所有患者進(jìn)行跟蹤隨訪,觀察統(tǒng)計(jì)患者胃潰瘍復(fù)發(fā)情況; (5)于治療前及治療第4周觀察患者臨床癥狀(腹脹、腹痛、噯氣、納差、肢冷、反酸、嘔血、黑便等)的變化,并按癥狀的輕重分別記為0分、1分、2分、3分.

1.2.3 療效評價(jià)：參照內(nèi)鏡下胃潰瘍判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)治愈：潰瘍及周圍炎癥完全消失; (2)顯效：潰瘍消失,但仍存在炎癥,內(nèi)鏡下分期為S1、S2表現(xiàn),伴瘢痕周圍黏膜水腫充血; (3)有效：潰瘍面積縮小達(dá)到50%以上,內(nèi)鏡下分期為H1、H2; (4)無效：潰瘍面積縮小50%以下,內(nèi)鏡下分期為A1、A2或H1、H2.總有效率 = 痊愈+有效+顯效[6].

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,對計(jì)量資料(臨床癥狀評分、IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP)采用mean±SD,行成組t檢驗(yàn),對計(jì)數(shù)資料行采用%形式表示,內(nèi)鏡下胃潰瘍療效評價(jià)結(jié)果比較采用采用χ2檢驗(yàn),以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀積分 治療前后兩組癥狀積分比較：組內(nèi)比較,兩組患者經(jīng)治療后臨床癥狀積分均較治療前明顯下降(P＜0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.組間比較,兩組治療前臨床癥狀積分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05),治療后觀察組各臨床癥狀積分及總臨床癥狀積分均較對照組明顯下降(P＜0.05)(表1).

2.2 血清炎性因子水平 治療前后血清炎性因子水平比較：組內(nèi)比較,治療后IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP均較治療前明顯下降(P＜0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;組間比較,兩組治療前IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP各項(xiàng)指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05),經(jīng)治療后,觀察組IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP均顯著低于對照組(P＜0.05)(表2).

2.3 內(nèi)鏡下療效評價(jià) 結(jié)果顯示,觀察組總有效率為93.75%,對照組為73.44%,經(jīng)卡方檢驗(yàn),觀察組總有效率顯著高于對照組(P＜0.05)(表3).

2.4 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況 治療期間僅觀察組出現(xiàn)1例頭痛,1例惡心,對照組出現(xiàn)1例頭痛,1例惡心,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05).查三大常規(guī)、肝腎功能,僅觀察組有1例輕度功能異常.出現(xiàn)不良反應(yīng)后均經(jīng)過對癥處理后好轉(zhuǎn),不影響繼續(xù)治療.隨訪半年內(nèi)均無復(fù)發(fā)情況.

表1 治療前后兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較(mean ± SD)

表2 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較(mean ± SD)

3 討論

消化性是全球高發(fā)病,常見病,包含胃潰瘍和十二指腸潰瘍.自從1983年Warren和Marshall證實(shí)H.pylori與消化性的關(guān)系后,人們發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍90%以上的人均伴有H.pylori感染,上世紀(jì)80-90年代,世界各地甚至建議只要確診消化性潰瘍,無需進(jìn)行H.pylori檢測,直接性H.pylori根治治療[7,8].然而近年來的流行病學(xué)研究顯示,H.pylori與消化性潰瘍并非聯(lián)系那么密切,越來越多的幽門螺桿菌陰性胃潰瘍在世界各地發(fā)現(xiàn),且近年來呈逐年上升趨勢[9].我們推測,這可能與近年來H.pylori根治療法的廣泛應(yīng)用,H.pylori感染率的下降有關(guān),也可能是H.pylori陰性胃潰瘍與H.pylori陽性潰瘍具有獨(dú)立的病理生理機(jī)制.

目前臨床上關(guān)于H.pylori陰性潰瘍的發(fā)病機(jī)制仍不明確,可能與吸煙、飲酒、機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、胃酸分泌過多以及內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的失衡等綜合因素有關(guān)[10,11].但最基本的發(fā)病機(jī)制主要是胃酸與胃蛋白酶對食物消化失常,對自體胃黏膜進(jìn)行了病理性消化,導(dǎo)致胃黏膜受損,隨著時(shí)間的積累,逐漸導(dǎo)致黏膜肌層的損傷,最終導(dǎo)致胃潰瘍的發(fā)生[12].因此臨床上對于H.pylori陰性潰瘍的治療仍然是以抑制胃酸為主的治療[13].本研究中采用的質(zhì)子泵抑制劑艾司奧美拉唑是奧美拉唑一種左旋異構(gòu)體,其比奧美拉唑可以更有效的抑制胃壁細(xì)胞膜中H、K-ATP酶的活性,顯著抑制胃酸分泌,保護(hù)胃黏膜免受損傷.

表3 兩組患者治療前后內(nèi)鏡下療效比較[n = 64,n (%)]

康復(fù)新液是從蜚蠊干燥蟲體中提取的一種乙醇提取物,屬中藥制劑.其功能為生肌養(yǎng)陰,通血利脈.祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為,消化性潰瘍歸屬于“胃脘痛”、“痞滿”、“嘈雜”、“吐酸”等范疇[14].與肝、脾有關(guān),其病位在胃,氣虛發(fā)病本質(zhì),六淫、瘀血、郁熱、痰飲等邪毒滯留于體為發(fā)病之標(biāo),虛實(shí)夾雜,侵及臟腑內(nèi)“癰”而發(fā)此病.蜚蠊既為蟑螂,是中醫(yī)中常用中藥材.《神農(nóng)本草經(jīng)》中所述：“蜚蠊,味咸寒,主血瘀癥堅(jiān)寒熱,破積聚,喉咽痹,內(nèi)寒無子.”具有散淤活血、消疳解毒、消腫利水的功效[15].現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[16]：(1)蜚蠊提取物具有促進(jìn)肉芽組織生長和新生血管的生成,改善局部血液循環(huán),促進(jìn)潰瘍的愈合; (2)具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,可增強(qiáng)淋NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的殺傷能力,增強(qiáng)血清溶菌酶活力; (3)具有較好的鎮(zhèn)痛、抗炎效應(yīng),可減輕炎性水腫、減少病理滲出; (4)可減降低胃酸、胃蛋白酶的分泌水平,保護(hù)胃黏膜免受損傷.本研究結(jié)果顯示,觀察組患者的療效評價(jià)結(jié)果顯著優(yōu)于對照組(P＜0.05),治療后的臨床癥狀評分均顯著提高,且高于對照組(P＜0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.這提示康復(fù)新液可能主要通過以上機(jī)制起到了“抑胃酸、護(hù)黏膜、斂潰瘍、生新肌”的作用,且無明顯不良反應(yīng),復(fù)發(fā)率也較低.

胃潰瘍的本質(zhì)是一種炎性疾病.胃潰瘍的發(fā)生發(fā)展過程中,外周血中的多種炎性細(xì)胞因子發(fā)揮了重要作用.其中IL-1是一種多肽調(diào)節(jié)因子,人體內(nèi)有IL-1α和IL-1β兩種形式,IL-1β是一種促炎因子,可激活多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng),釋放炎性介質(zhì)進(jìn)而誘發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)[17].IL-6是一種趨化因子,一方面可促進(jìn)免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的生長分化,另一方面可通過募集大量單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,釋放更多的內(nèi)源性炎性因子促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)[18].TNF-α和IFN-γ均是炎癥過程中重要的炎性因子,其中TNF-α主要由巨噬細(xì)胞和活化的單核細(xì)胞分泌,可使血管上皮粘附因子ICAM-1、ELAM-1表達(dá)增加,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-8和血小板活化因子等.IFN-γ有NK細(xì)胞和TH1淋巴細(xì)胞分泌,是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的強(qiáng)力激活物,具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能[19].CRP是一種急性期炎癥反應(yīng)蛋白,可一定程度上反映機(jī)體炎癥情況[20].本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療前兩組患者IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP水平均正常值增高,經(jīng)治療后均較治療前顯著下降,而觀察組下降更明顯(P＜0.05).這表明艾司奧美拉唑聯(lián)合康復(fù)新溶液可下調(diào)機(jī)體的炎性因子水平,刺激胃黏膜上皮細(xì)胞增殖,促進(jìn)新生血管生成,減輕胃黏膜損傷,促進(jìn)潰瘍面愈合.

綜上所述,艾司奧美拉唑聯(lián)合康復(fù)新治療H.pylori陰性胃潰瘍的療效明顯,可顯著降低炎性因子水平,降低機(jī)體免疫反應(yīng),促進(jìn)潰瘍的早期愈合,改善患者的預(yù)后.但本研究仍有一定的局限性,首先樣本量較少,存在數(shù)據(jù)偏倚.其次證據(jù)級別不夠,僅為單中心研究.另外在納入標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán),H.pylori陰性胃潰瘍患者是通過14C呼氣試驗(yàn)或者快速尿素酶試驗(yàn)H.pylori陰性,其中快速尿素酶并不是非常準(zhǔn)確.實(shí)驗(yàn)停藥1周時(shí)間過短,可能且影響Hp檢測.因此仍需要進(jìn)一步核查納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),將來進(jìn)行大樣本、多中心臨床研究.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

隨著幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)檢測手段的普及,抗H.pylori治療的廣泛應(yīng)用,胃潰瘍合并H.pylori的感染率近年來逐漸下降,但H.pylori陰性胃潰瘍近年來呈逐年上升趨勢.因此了解H.pylori陰性潰瘍的發(fā)病機(jī)制,及對H.pylori陰性胃潰瘍的治療方法是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)問題.

實(shí)驗(yàn)動機(jī)

本研究采用康復(fù)新液和艾司奧美拉唑聯(lián)合使用治療H.pylori陰性胃潰瘍,通過觀察胃潰瘍部分炎性因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP)的變化,以探討H.pylori陰性胃潰瘍,對H.pylori陰性胃潰瘍的治療具有一定的臨床參考價(jià)值.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

本研究實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)在于探討H.pylori陰性胃潰瘍的可能的機(jī)制及康復(fù)新液和艾司奧美拉唑聯(lián)用的藥理作用.

實(shí)驗(yàn)方法

試驗(yàn)方法為雙盲隨機(jī)對照的臨床實(shí)驗(yàn),隨機(jī)數(shù)字法將H.pylori陰性胃潰瘍患者分為觀察組和對照組,觀察組對照組給予艾司奧美拉唑治療,觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予康復(fù)新治療,評價(jià)兩者臨床療效、測量炎性因子、臨床癥狀評分等相關(guān)指標(biāo).本研究結(jié)果可對H.pylori陰性胃潰瘍可能發(fā)生發(fā)展的機(jī)制以及康復(fù)新液和艾司奧美拉唑聯(lián)用效果證實(shí).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本研究結(jié)果達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo),臨床癥狀積分顯示,觀察組各臨床癥狀積分治療后優(yōu)于對照組.IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP等炎性因子水平也優(yōu)于對照組.內(nèi)鏡下療效評價(jià)觀察組效果更佳,且不良反應(yīng)發(fā)生率很低.這提示對于H.pylori陰性的胃潰瘍,其本質(zhì)是一種炎性反應(yīng),艾司奧美拉唑聯(lián)合康復(fù)新溶液可下調(diào)機(jī)體的炎性因子水平,刺激胃黏膜上皮細(xì)胞增殖,促進(jìn)新生血管生成,減輕胃黏膜損傷,促進(jìn)潰瘍面愈合.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)艾司奧美拉唑聯(lián)合康復(fù)新溶液比單純使用艾司奧美拉唑效果更好,因此在治療H.pylori陰性胃潰瘍可使用中藥制劑康復(fù)新.康復(fù)新具有生肌養(yǎng)陰,通血利脈功效.

展望前景

本研究仍有一定的局限性,首先樣本量較少,存在數(shù)據(jù)偏倚.其次證據(jù)級別不夠,僅為單中心研究.另外在納入標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán),H.pylori陰性胃潰瘍患者是通過14C呼氣試驗(yàn)或者快速尿素酶試驗(yàn)H.pylori陰性,其中快速尿素酶并不是非常準(zhǔn)確.實(shí)驗(yàn)停藥1 wk時(shí)間過短,可能且影響H.pylori檢測.未來研究方向是多中心研究,因此仍需要進(jìn)一步核查納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),將來進(jìn)行大樣本、多中心臨床實(shí)驗(yàn).