馬曉冉 馮 藝,2△ 張萬達

（北京大學(xué)人民醫(yī)院1麻醉科；2疼痛科；3骨關(guān)節(jié)科，北京 100044）

氟比洛芬酯是一種非選擇性的非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drμgs, NSAIDs)， 能靶向性地分布在手術(shù)切口及炎癥部位，有效緩解多種手術(shù)術(shù)后疼痛[1～3]；但和其他NSAIDs一樣，氟比洛芬酯可導(dǎo)致腎功能損傷。一項納入201名骨關(guān)節(jié)炎病人的觀察性研究顯示，連續(xù)應(yīng)用氟比洛芬酯52周后，病人的血肌酐(serum creatinine, SCr)水平明顯升高[4]。

隨著人口老齡化，高血壓病成為手術(shù)病人最常見的合并癥之一，但對于血壓控制良好且術(shù)前傳統(tǒng)腎功能指標如尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)和SCr正常的高血壓病人，尚且缺乏證據(jù)表明臨床鎮(zhèn)痛劑量的氟比洛芬酯對其腎功能的影響。

方 法

1.一般資料

選擇ASA I-II級、擬行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的病人60例，排除存在氟比洛芬酯禁忌癥、術(shù)前腎功能異常、合并糖尿病腎病、高血壓腎病或其他基礎(chǔ)腎臟疾病以及血壓控制不良（術(shù)前收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg）的病人。所有病人術(shù)前簽署知情同意書，并根據(jù)是否合并高血壓病，分為高血壓組（H組）和對照組（C組），每組30例。高血壓診斷標準采用中國高血壓基層管理指南（2014年修訂版）中的高血壓診斷標準[5]，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg。

2.麻醉方法

所有病人術(shù)前均禁食水8 h，在準備室開放靜脈通路。入室后常規(guī)監(jiān)測生命體征，包括血壓、血氧飽和度、心電圖等；面罩吸氧，氧流量5 L/min；靜脈給予咪達唑侖2～3 mg后，行蛛網(wǎng)膜下腔麻醉，藥物為0.2%布比卡因5～7.5 ml，控制平面在T8-T10。術(shù)中如果出現(xiàn)低血壓(MAP?60 mmHg)，經(jīng)快速輸液5 min仍未改善，靜脈給予麻黃素6 mg，必要時可重復(fù)給藥。

3.鎮(zhèn)痛方案

病人于準備室采用0.15%羅哌卡因20 ml行單次坐骨神經(jīng)阻滯，0.3%羅哌卡因20 ml行單次股神經(jīng)阻滯后置管，術(shù)后采用0.2%羅哌卡因行病人自控鎮(zhèn)痛（背景量5 ml/h，PCA 10 ml，鎖定時間60 min，總量300 ml）；靜脈鎮(zhèn)痛泵配方為氟比洛芬酯400 mg + 0.9%氯化鈉溶液60 ml共100 ml，泵注速度為2 ml/h，術(shù)畢前30 min靜脈給予氟比洛芬酯100 mg作為負荷量。

4.觀察指標

（1）疼痛評估：記錄病人POD 1和POD 2活動及靜息狀態(tài)下的數(shù)字評分法(numerical rating scale, NRS)評分，評估病人鎮(zhèn)痛效果。用0～10數(shù)字的刻度標示出不同程度的疼痛強度等級，0代表無痛；1～3代表輕度疼痛（疼痛不影響睡眠）；4～6代表中度疼痛；7～9代表重度疼痛（不能入睡或者睡眠中痛醒）；10代表劇痛。

（2）電解質(zhì)水平和腎功能監(jiān)測：分別在術(shù)前、POD 2和POD 5取外周靜脈血標本測定血清Na+、K+、BUN、SCr和血清胱抑素C (cystatin C, Cys)水平，取清晨第一次清潔中段尿標本測定尿NAG活性。

5.統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行分析，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差()的形式表示，行獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料的兩兩比較采用X2檢驗。P?0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料

C組病人中男性5人，女性25人，平均體重為68.7±5.2 kg；H組病人中男性7人，女性23人，平均體重為68.5±4.8 kg。所有入組病人年齡范圍是51～81歲，按照年齡不低于50歲且小于60歲(50～59)、不低于60歲且小于70歲(60～69)、不低于70歲且小于80歲(70～79)以及不低于80歲（80歲及以上）對兩組病人進行分層（見表1）。兩組病人在性別、體重、年齡、病因、并存疾病等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.NRS評分

兩組病人在POD 1和POD2靜息及活動狀態(tài)下NRS評分情況如下（見表2），兩組在任意時間點、靜息及活動狀態(tài)NRS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.電解質(zhì)水平

兩組病人在術(shù)前、POD2和POD5的血清Na+和K+濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，組內(nèi)不同時間點血清Na+和K+濃度差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，且均在臨床正常范圍內(nèi)。

4.腎功能指標

（1）血尿素氮：兩組病人術(shù)前、POD2和POD5的BUN水平見圖1，任意時間點兩組病人BUN水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。組內(nèi)比較，在POD2，兩組病人的BUN比術(shù)前明顯升高（C組P=0.019，H組P=0.002），且均在臨床正常范圍內(nèi)，在POD5 恢復(fù)至術(shù)前水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

（2）血肌酐：兩組病人術(shù)前、POD2和POD5的SCr水平見圖2，任意時間點兩組病人SCr水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。組內(nèi)比較，在 POD2，C組SCr比術(shù)前明顯升高(P=0.021)，但仍在臨床正常范圍內(nèi)，POD5 恢復(fù)至術(shù)前水平；H組各時間點SCr與術(shù)前相比均無統(tǒng)計學(xué)意義。

（3）血清胱抑素C：兩組病人術(shù)前、POD2和POD5的Cys C水平見圖3，兩組術(shù)前Cys C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在POD2和POD5，H組Cys C明顯高于C組(P=0.010, 0.017)。組內(nèi)比較，C組各時間點Cys C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；H組在POD2和POD5 的 Cys C比術(shù)前均明顯升高(P=0.020,0.018)。

表1 兩組病人年齡分層情況 (n=30)Table 1 Age stratification of patients in both groups (n=30)

表2 兩組病人NRS情況 (n=30,D)Table 2 NRS scores of patients in both groups (n=30,D)

表2 兩組病人NRS情況 (n=30,D)Table 2 NRS scores of patients in both groups (n=30,D)

組別Group時間Time靜息狀態(tài)NRS NRS in resting state活動狀態(tài)NRS NRS in active state POD1 0.5±0.7 1.6±1.1 POD2 0.8±0.8 2.4±0.8 H C POD1 0.5±1.0 1.8±1.4 POD2 0.8±1.0 2.3±1.0

圖1 兩組病人術(shù)前、POD2和POD5的BUN水平Fig.1 Blood urea nitrogen of pre-operation, POD2 and POD5 in patients of both groups

圖2 兩組病人術(shù)前、POD2和POD5的SCr水平Fig.2 Serum creatinine of pre-operation, POD2 and POD5 in patients of both groups

圖3 兩組病人術(shù)前、POD2和POD5的Cys C水平Fig.3 Cystatin C of pre-operation, POD2 and POD5 in patients of both groups

此外，C組和H組在POD2各有1例和9例病人的Cys C高于術(shù)前水平，且超出臨床正常范圍，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006)，而在POD5，C組和H組各有5例和7例病人的Cys C高于術(shù)前水平，且超出臨床正常范圍，差異無統(tǒng)計學(xué)差異。

（4）尿NAG活性：兩組病人術(shù)前、POD2和POD5的尿NAG活性如圖4，任意時間點兩組病人尿NAG活性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。組內(nèi)比較，兩組在POD2和POD5的尿NAG活性均比術(shù)前明顯升高（C組P=0.031，0.017；H組P?0.001，P=0.004）。

此外，C組和H組在POD2各有11例和15例，在POD5各有6例和12例病人的尿NAG活性高于術(shù)前水平，且超出臨床正常范圍，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

討 論

本研究結(jié)果顯示，兩組病人在POD1和POD2靜息狀態(tài)的NRS平均低于1分，活動狀態(tài)NRS平均低于3分，提示全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty, TKA)病人術(shù)后聯(lián)合神經(jīng)阻滯與氟比洛芬酯靜脈鎮(zhèn)痛效果良好；術(shù)后隨訪中，兩組病人均無惡心、嘔吐發(fā)生，有效地避免了既往使用阿片類藥物行靜脈鎮(zhèn)痛的副作用。前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于腰椎間盤減壓融合術(shù)和胸腔鏡肺葉切除術(shù)的病人，在使用舒芬太尼鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上使用氟比洛芬酯2～3 mg/kg/d可明顯改善術(shù)后疼痛，降低VAS評分[6]?；诖?，本研究中氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛劑量范圍選擇2.5～3.5 mg/kg/d，術(shù)畢前給予100 mg氟比洛芬酯作為負荷劑量，以便快速達到有效的血藥濃度。

兩組病人術(shù)后的血清鈉離子和鉀離子水平無明顯改變，提示該劑量氟比洛芬酯對電解質(zhì)水平無明顯影響。10%～46%應(yīng)用NSAIDs的病人可能出現(xiàn)高鉀血癥[7]，可能的機制是NSAIDs通過抑制前列腺素(prostaglandin, PG)合成減少腎素的分泌，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensinaldosterone system, RAAS)隨之表達下調(diào)，使鉀的排泄減少[8]。NSAIDs對血鈉的影響有兩方面，可導(dǎo)致低鈉血癥和水鈉潴留。一方面，NSAIDs通過抑制PG合成增加抗利尿激素對水的重吸收，造成低鈉血癥；另一方面，NSAIDs抑制PG合成進而削弱PG的舒張血管作用，腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)下降，進而導(dǎo)致水腫和鈉潴留。本研究中，氟比洛芬酯僅應(yīng)用至術(shù)后48 h，加之圍手術(shù)期禁食水、輸注平衡鹽溶液等因素，不足以改變TKA病人術(shù)后的電解質(zhì)水平。

兩組病人在POD2均出現(xiàn)BUN水平一過性升高，C組病人在POD2亦出現(xiàn)SCr水平一過性升高，且均處于臨床正常范圍內(nèi)，考慮與創(chuàng)傷、手術(shù)等引起的蛋白質(zhì)分解過多以及術(shù)前禁食水、麻醉后血管擴張、圍手術(shù)期循環(huán)血容量相對不足、術(shù)后氟比洛芬酯靜脈鎮(zhèn)痛等導(dǎo)致的腎臟灌注減少有關(guān)。在圍手術(shù)期積極監(jiān)測血壓、尿量的基礎(chǔ)上注意液體治療，病人的BUN和SCr在術(shù)后可自行恢復(fù)至術(shù)前水平。

BUN和SCr是目前臨床上評價腎功能的主要指標，雖然易于監(jiān)測，但由于腎臟強大的代償功能，在GFR輕度下降時仍處于正常范圍，不能反映早期、輕度的腎功能損傷。Cys C是由120個氨基酸組成的堿性分泌性非糖基化蛋白質(zhì)[9]，其水平不受年齡、性別、飲食、炎癥、腫瘤、藥物和肌肉含量的影響[10]，是早期診斷腎小球濾過功能受損的敏感生物指標[11]。NAG即N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶，主要存在于近端腎小管刷狀緣的細胞溶酶體內(nèi)；當腎小管上皮細胞受損，溶酶體酶溢出時，尿中NAG升高[12]。尿NAG活性是反映腎小管上皮細胞損傷的靈敏、可靠指標之一[13]。因此，本研究結(jié)合上述兩項監(jiān)測指標，有助于觀察氟比洛芬酯對腎小球和腎小管的影響。

與傳統(tǒng)腎功能指標不同，從整體均值比較方面，我們觀察到在POD2和POD5，H組的 Cys C水平和尿NAG活性均比術(shù)前明顯升高，而C組病人僅表現(xiàn)為尿NAG活性升高；從個體動態(tài)考量方面，H組出現(xiàn)POD2 Cys C高于術(shù)前水平且超出臨床正常范圍的病人明顯多于C組。該結(jié)果提示臨床鎮(zhèn)痛劑量的氟比洛芬酯會導(dǎo)致潛在的腎小管上皮細胞損傷，而對于高血壓病人，該劑量氟比洛芬酯不僅能造成明確的腎小管損害，還可使GFR降低，增加NSAIDs相關(guān)腎損傷的風(fēng)險。

長期高血壓會導(dǎo)致腎小動脈硬化進而造成腎小球和腎小管的慢性損傷，且高血壓病人腎臟局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活，最終將導(dǎo)致腎實質(zhì)缺血、萎縮、纖維化甚至壞死。因此，對于高血壓病人，PG介導(dǎo)的舒張入球小動脈的作用至關(guān)重要；NSAIDs的應(yīng)用削弱了這一保護機制，增加腎缺血性損傷和急性腎小管壞死(acute tubular mecrosis, ATN)的風(fēng)險[14]。此外，高血壓病人發(fā)生NSAIDs相關(guān)腎損傷與降壓藥的種類和數(shù)量有關(guān)。臨床研究表明，NSAIDs聯(lián)合應(yīng)用ACEI或ARB類藥物將進一步削弱正常的腎血流調(diào)節(jié)機制[15]。另一項納入487372名病人的巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs聯(lián)合應(yīng)用利尿劑、ACEI或ARB中的兩種降壓藥物將明顯增加急性腎損傷的風(fēng)險[16]。

高血壓疾病的發(fā)展通常伴隨著全身炎癥因子的失調(diào)，促炎因子如血清腫瘤壞死因子TNF-α、白細胞介素IL-6表達上調(diào)，抗炎因子如IL-10水平下降，這些可能與高血壓腎病血管病變有關(guān)[17,18]。多項臨床研究和動物實驗均證實，氟比洛芬酯能平衡炎癥因子表達，降低TNF-α和IL-6水平，升高IL-10水平[6,19,20]。本研究未監(jiān)測上述炎癥因子的表達情況，但對于高血壓病人來說，該劑量氟比洛芬酯抗炎作用的收益已不足以平衡其對腎功能的直接損傷。

作為觀察性研究，為避免改變病人的診療常規(guī)，本研究選擇TKA病人作為觀察對象，該類病人大多是老年人且合并其他并存疾??；此外，鑒于TKA病人術(shù)后住院時間有限，我們未能觀察到術(shù)后腎功能異常病人的轉(zhuǎn)歸，但我們已保留病人的聯(lián)系方式，并建議病人術(shù)后1個月復(fù)診時復(fù)查腎功能指標。

綜上所述，神經(jīng)阻滯結(jié)合氟比洛芬酯靜脈鎮(zhèn)痛是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后安全有效的鎮(zhèn)痛方式，但該劑量的氟比洛芬酯可導(dǎo)致潛在的腎小管上皮細胞損傷；對于高血壓病人，臨床鎮(zhèn)痛劑量的氟比洛芬酯不僅能造成明確的腎小管損害，還可使腎小球濾過率降低，增加NSAIDs相關(guān)腎損傷的風(fēng)險。