李 蒙 任占秀 郝家濤 李寶榮 趙 遠 何 秋△

（1遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽110016；2大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，大連116000；3復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院全科，上海200032；4西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部，西安710000）

偏頭痛是臨床中最常見的原發(fā)性頭痛之一，男女比例約為1:3，發(fā)病率可達12%[1]。對病人影響最大的類型為慢性偏頭痛(chronic migraine,CM)，約占全部偏頭痛病人的20%，在成年人中的發(fā)病率為2%[2]。根據(jù)ICHD-III定義，CM是頭痛每月發(fā)作大于等于15天，持續(xù)3個月以上，且典型偏頭痛發(fā)作超過8天[3]。偏頭痛病人伴發(fā)焦慮和抑郁的概率分別為51%～58%和41%～47%，在CM中可能更高[4]。研究認(rèn)為CM與焦慮和抑郁互為因果，焦慮抑郁可導(dǎo)致頭痛慢性化，頭痛慢性化又可加重焦慮抑郁[4,5]。所以在治療CM過程中一定要重視對病人焦慮抑郁狀態(tài)的診治，否則很可能導(dǎo)致治療失敗。然而在偏頭痛預(yù)防治療中，我們常用的氟桂利嗪、托吡酯與普萘洛爾等藥物卻有導(dǎo)致或加重抑郁的可能[4,5]。這使我們迫切地要為CM共病并焦慮抑郁的病人尋找一個新的個性化治療方案。

近年A型肉毒毒素(Botulinum Toxin type-A,BoNT-A)注射已被PREEMPT研究證實對CM預(yù)防有效且安全，并且已先后被美國及意大利等多個國家批準(zhǔn)[6～9]。同時有報道稱BoNT-A注射治療有改善病人焦慮抑郁狀態(tài)的可能[10,11]。在2016年偏頭痛藥物預(yù)防指南中，新加入文拉法辛，作為一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，常被用來治療情感障礙[12,13]。目前BoNT-A治療CM尚未寫入我國偏頭痛預(yù)防指南，我們結(jié)合既往對偏頭痛共病前期的研究，設(shè)計了本實驗[14]。本文主要探究BoNT-A注射聯(lián)合文拉法辛口服對共病病人在頭痛預(yù)防，提高生活質(zhì)量及改善焦慮抑郁狀態(tài)方面的作用，并與他們分別單獨使用進行對比分析，為更好地控制和管理CM共病焦慮抑郁狀態(tài)的病人提供依據(jù)。

方 法

1.一般資料

這是一項前瞻、隨機、對照單中心的初步研究，經(jīng)遼寧省人民醫(yī)院倫理委員會同意且病人知情同意下，于2016年10月至2018年4月之間收集門診及住院病人信息。根據(jù)ICHD-III beta的定義，CM病人的診斷依據(jù)：①未治療或未成功治療，每次頭痛發(fā)作持續(xù)4～72 h；②頭痛至少具備以下特征中的2項：a.單側(cè)性；b.搏動性；c.中或重度疼痛；d.常規(guī)體力活動會加重頭痛或頭痛導(dǎo)致病人回避常規(guī)體力活動；③發(fā)作期間至少1項以下表現(xiàn)：a.惡心和（或）嘔吐；b.畏光和畏聲；④頭痛每月發(fā)作大于等于15天，持續(xù)3個月以上，且符合①～③的典型偏頭痛發(fā)作超過8天。確定慢性偏頭痛共病焦慮抑郁病人的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡處于18～80歲；②符合上述CM診斷標(biāo)準(zhǔn)；③中國常模焦慮自評量表(self-rating anxiety scale, SAS)評分≥50分或（和）中國常模抑郁自評量表（self-rating depression scale,SDS）評分≥53分[15,16]；④開始接受治療前1月內(nèi)無偏頭痛藥物濫用史；⑤無BoNT-A注射及文拉法辛口服的禁忌癥；⑥可正常交流且完成自評量表；⑦無其他嚴(yán)重伴隨疾??；⑧愿意參加本次研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡小于18或大于80歲；②存在緊張型頭痛、發(fā)作性偏頭痛和繼發(fā)性頭痛等其他頭痛的病人；③存在其他精神疾病的病人，如不穩(wěn)定的周期性心境障礙，雙相性精神障礙或自殺意念等；④治療前存在藥物濫用性頭痛的病人；⑤有BoNT-A注射及文拉法辛使用禁忌；⑥在研究期間，頭痛急性期治療每月超過10天；⑦不能正常交流或完成自評量表；⑧有嚴(yán)重伴隨疾??；⑨不愿參加本研究。

2.分組

所有參與研究的受試者按照入組的先后順序給予1到N編號，能被3整除的為A組、余1的為B組、余2的為C組。A組給予75 mg文拉法辛每日1次，連續(xù)口服3月預(yù)防治療。根據(jù)PREEMPT研究方案，給予B組受試者155單位BoNT-A 31個固定點注射及相應(yīng)痛點注射（最大總劑量195單位），一次注射后3月內(nèi)禁止重復(fù)注射[7,17]。C組給予BoNT-A注射聯(lián)合文拉法辛治療，劑量用法同前。

3.數(shù)據(jù)收集

收集受試者治療前基線及治療12周時的數(shù)據(jù)，如年齡、性別、初發(fā)年齡、病程、有關(guān)病人頭痛背景和家族史特征的信息。宣教病人記錄頭痛日記，包括頭痛嚴(yán)重程度，發(fā)作頻率，持續(xù)時間，當(dāng)時正在做什么以及伴隨的癥狀，發(fā)作時需使用鎮(zhèn)痛劑或曲坦類藥物的次數(shù)。

頭痛程度采用VAS評分、每月頭痛天數(shù)(Days/m)及每月頭痛發(fā)作期治療次數(shù)(Times/m)來描述病人頭痛的特征。

采用頭痛影響測定-6 (headache impact test-6,HIT-6)及偏頭痛殘疾程度評估問卷(the migraine disability assessment questionnaire, MIDAS)量表評估慢性偏頭痛對病人生活造成的影響[14]。每個HIT-6問題的得分為從未（6分），很少（8分），有時（10分），經(jīng)常（11分）或總是（13分），總分是36～78分（≥60為嚴(yán)重影響，56～59 為較大影響，50～55 為一定影響，≤49為幾乎沒有影響）。 MIDAS得分通過計算過去3個月中與所有頭痛相關(guān)的五個問題。每一個的得分（天數(shù)）與頭痛有關(guān)的殘疾評分相加得到：I級很少或沒有殘疾（得分0～5），II級輕度殘疾(6～10)，III級中度殘疾(11～20)，IV級重度殘疾(≥21)。

采用SAS和SDS量表來評定受試者心理狀態(tài)[15,16]。SAS是一個20項自我評價的衡量焦慮的量表。 每個問題的評分都是1到4分（很少，有時，經(jīng)常和總是），其中5、9、13、17、19題為反序記分。先計算總粗分在20到80之間，再將總粗分乘以1.25等于標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)，采用中國常模評定焦慮程度。小于50分為無焦慮狀態(tài)、大于等于50分且小于60分為輕度焦慮狀態(tài)，大于等于60分且小于70分為中度焦慮狀態(tài)，大于等于70分為重度焦慮狀態(tài)。SDS同樣有20項，用來評價抑郁狀態(tài)的輕重程度。記分方式大致與SAS相同，其2、5、6、11、12、14、16、17、18、20題為反序記分。小于53分為無抑郁狀態(tài)、大于等于53分且小于63分為輕度抑郁狀態(tài)，大于等于63分且小于73分為中度抑郁狀態(tài)，大于等于73分為重度抑郁狀態(tài)。

4.統(tǒng)計分析

采用SPSS 22.0版對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用百分率（%）表示，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示。計數(shù)資料在三組間比較差異性時采用X2檢驗，計量資料需符合正態(tài)分布及方差齊性檢驗。各組計量資料對比時需正態(tài)分布和方差齊性同時滿足，對比采用配對樣本t檢驗或獨立樣本t檢驗比較。偏態(tài)分布的資料則應(yīng)采用Mann-Whitney U或非參檢驗。結(jié)果被接受為95%的可信區(qū)間，表示為P?0.05存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異。

結(jié) 果

1.一般資料

實驗觀察75例病人分別在治療前和治療12周時其頭痛及心理狀態(tài)。觀察過程中A組3例和B組1例病人因短期口服其他藥物或停藥退出實驗，最終收集到完整數(shù)據(jù)71例。年齡分布在25～72歲之間，平均年齡44.8±9.5歲，發(fā)病年齡多集中于30～59歲，所占比例為87.32% (62/71)。71例病人中，男性18例 (25.35%)，女性53例 (74.65%)；單身病人17例 (23.94%)，已婚54例 (76.06%)；無業(yè)人數(shù)28例 (39.45%)；有身體疲勞42例 (59.15%)。

對三組病人資料進行齊性差異檢驗：男性分別為A組7名(32%)、 B組5名(21%)和C組6名(24%)，卡方齊性檢驗為P=0.681；年齡分別為A組 41.8±8.8、B 組 44.7±10.2和 C 組 47.7±9.3，方差齊性檢驗P=0.714；VAS評分、每月頭痛天數(shù)、每月頭痛發(fā)作治療次數(shù)、HIT-6、MIDAS、SAS及SDS量表方差齊性檢驗見表1，均顯示三組病人治療前資料未見明顯差異(P＞0.05)。

三組病人中出現(xiàn)不良反應(yīng)情況：A組3例服藥后出現(xiàn)眩暈，2例惡心，2例嗜睡；B組5例病人出現(xiàn)眼瞼下垂，4例面部僵硬；C組4例病人出現(xiàn)眼瞼下垂，2例面部僵硬，2例眩暈，1例頸部疼痛。所有出現(xiàn)副反應(yīng)的病人均在治療第12周復(fù)診時好轉(zhuǎn)。

2.治療后病人頭痛特征、頭痛對病人生活影響及心理狀態(tài)情況

收集三組病人分別按上述治療方案治療12周后的數(shù)據(jù)，按不同量表分別整理成表（見表1）。整理治療后上述量表分值改善量（△）的平均數(shù)，并分別在每兩組間進行比較（見表2）。

頭痛特征改善方面：VAS與治療前相比，A組治療后評分有下降趨勢但下降無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而B組與C組治療后評分顯著降低(P?0.05)。A、B、C三組的VAS改善量平均值分別為1.09、2.42、3.80，可見C組的改善情況大于A、B兩組之和，同時B組較A組下降明顯(P?0.05)，C組改善量明顯優(yōu)于A組及B組(P?0.05)。在每月頭痛天數(shù)及每月頭痛發(fā)作治療次數(shù)方面，可見A、B、C三組較治療前都顯著降低(P?0.05)，改善量平均值同樣顯示出C組大于A、B兩組之和的結(jié)果，C組改善明顯優(yōu)于A組及B組(P?0.05)，然而A組與B組改善情況無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。說明在頭痛特征方面，C組聯(lián)合治療療效明顯優(yōu)于單一治療，甚至可能優(yōu)于其療效總和。

頭痛對病人生活影響情況方面：HIT-6評分顯示，A、B、C三組較治療前顯著降低(P?0.05)，其改善量平均值分別為3.55、7.04、10.48。MIDAS評分方面，A組無明顯下降(P＞0.05)，B組與C組較治療前顯著降低(P?0.05)，改善量平均值也可看出C組明顯高于A、B兩組之和。病人生活影響情況的改善中，B組較A組下降明顯(P?0.05)，C組改善明顯優(yōu)于A組及B組(P?0.05)。

病人心理狀態(tài)方面顯示：在SAS方面，可見三組病人治療后焦慮狀態(tài)都得到了顯著改善(P?0.05)，且改善情況顯示C組明顯優(yōu)于A、B兩組(P?0.05)。SDS方面，A、B、C三組依然較治療前顯著降低(P?0.05)，C組的改善平均值依然明顯高于A、B兩組(P?0.05)。但是可以看出A組與B組在焦慮抑郁狀態(tài)改善上沒有明顯差異(P＞0.05)。

由上可見，經(jīng)治療三組病人的頭痛特征、頭痛對病人生活影響及心理狀態(tài)都有不同程度的改善，但C組聯(lián)合治療的效果最為顯著，甚至在VAS評分、每月頭痛天數(shù)、每月頭痛發(fā)作治療次數(shù)及頭痛對病人生活影響方面顯示出了“1 + 1＞2”的趨勢。頭痛特征及頭痛對生活影響方面A組的文拉法辛效果可能稍差，有時甚至無明顯改善。焦慮抑郁狀態(tài)方面可以看出，B組單用BoNT-A注射治療可明顯改善病人焦慮抑郁且療效基本與文拉法辛相同。

表1 各組病人治療前的組間差異性及與治療后改善情況的比較(D)Table 1 Differences among groups before treatment, and improvement after treatment in each group of patients (D)

表1 各組病人治療前的組間差異性及與治療后改善情況的比較(D)Table 1 Differences among groups before treatment, and improvement after treatment in each group of patients (D)

*P?0.05，與治療前相比，compared with before therapy；P值表示三組病人治療前每種量表數(shù)據(jù)的方差齊性檢驗，P value shows homogeneity test of variance for each scale data before treatment in all three groups of patients.

A組(n=22)A group B組(n=24)B group治療后After therapy C組(n=25)C group P值P value治療前Before therapy治療后After therapy治療前Before therapy治療后After therapy治療前Before therapy VAS 8.1±1.3 7.0±2.0 8.2±1.2 5.7±2.3* 8.6±0.9 4.8±2.7*＞0.05 Days/m 19.8±2.8 17.0±4.2* 19.0±2.5 14.0±4.6* 20.9±3.1 10.8±6.6*＞0.05 Times/m 8.0±3.5 6.6±3.2* 7.8±2.8 5.5±2.3* 8.1±3.0 4.2±2.8*＞0.05 HIT-6 63.0±4.7 59.5±5.8* 65.8±4.1 58.8±5.8* 65.0±4.5 54.6±6.4*＞0.05 MIDAS 17.5±4.8 16.6±4.8 17.0±4.9 12.8±4.8* 17.3±5.4 10.0±4.2*＞0.05 SAS 59.8±11.4 53.9±10.1* 62.6±10.8 57.1±10.9* 60.7±10.5 51.3±8.8*＞0.05 SDS 60.2±9.8 52.3±9.7* 58.5±8.7 53.0±8.4* 62.6±10.8 50.1±7.1*＞0.05

表2 三組病人各量表改善量平均值(D)Table 2 The improvement average of each scale in three groups of patients (D)

表2 三組病人各量表改善量平均值(D)Table 2 The improvement average of each scale in three groups of patients (D)

*P?0.05，**P?0.01；P1為A組與B組比較；P2為B組與C組比較；P3為A組與C組比較。P1 is the comparison between A group and B group; P2 is the comparison between B group and C group; P3 is the comparison between A group and C group.

A組(n=22)A group B組(n=24)B group C組(n=25)C group P1 P2 P3 ΔVAS 1.0±1.7 2.4±2.3 3.8±2.4 0.035* 0.049* 0.000**ΔDays/m 2.7±2.7 5.0±5.1 10.0±5.8 0.067 0.002** 0.000**ΔTimes/m 1.4±1.7 2.2±2.0 3.8±2.1 0.142 0.009** 0.000**ΔHIT-6 3.5±3.2 7.0±6.1 10.4±4.6 0.022* 0.031* 0.000**ΔMIDAS 0.9±2.0 4.1±4.4 7.2±4.2 0.003* 0.015* 0.000**ΔSAS 5.9±5.5 5.4±6.3 9.3±5.5 0.780 0.027* 0.043*ΔSDS 7.9±4.7 6.5±7.0 12.4±7.4 0.423 0.006** 0.020*

討 論

慢性偏頭痛共病焦慮抑郁的發(fā)病率較高，治療具有挑戰(zhàn)性。由于缺乏高水平的隨機對照實驗，因此慢性偏頭痛共病焦慮抑郁的預(yù)防性治療尚缺乏統(tǒng)一的治療策略[18]。其治療方案只能根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗來選擇，或者選用三環(huán)類抗抑郁藥和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SARIs)這類兼顧治療情緒障礙的藥物來治療。根據(jù)目前相關(guān)文獻報道[4,19]，偏頭痛與焦慮抑郁共病可能的病因和機制有：①長期反復(fù)頭痛可能為一種負性刺激，遷延不愈容易造成心理壓力；②遺傳作用，有學(xué)者認(rèn)為二者可能是同一基因的不同表型；③環(huán)境、內(nèi)分泌以及精神因素可能為二者的共同誘發(fā)因素；④5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂；⑤焦慮抑郁增加神經(jīng)中樞敏化。在上述機制共同作用下偏頭痛與焦慮抑郁互為因果，呈雙向關(guān)系，即偏頭痛可誘發(fā)加重焦慮抑郁，焦慮抑郁也可誘發(fā)加重偏頭痛。

我國最新偏頭痛治療指南中，阿米替林與文拉法辛共同被推薦為偏頭痛預(yù)防用藥，兩者療效類似[13]。本研究中A組病人單用文拉法辛預(yù)防治療，發(fā)現(xiàn)病人頭痛與情緒障礙都有不同程度的緩解，但其中VAS及MIDAS評分未見顯著改善。這可能說明文拉法辛可以改善病人頭痛狀況，但作用有限。近期Cochrane協(xié)作網(wǎng)發(fā)表的一篇關(guān)于SARIs防治偏頭痛效果的系統(tǒng)評價中報道，SARIs用來預(yù)防偏頭痛發(fā)作的證據(jù)不足，說明單純使用文拉法辛預(yù)防偏頭痛發(fā)作的效果較差[20]。而文拉法辛作為一個明確的雙通道抗焦慮抑郁藥物，在本組病人中明顯改善了焦慮抑郁狀態(tài)，此過程中可能因為CM與焦慮抑郁的關(guān)系為雙向性，從而間接緩解頭痛癥狀。這些可能是本實驗中A組文拉法辛在改善頭痛方面的療效弱于B組BoNT-A的原因。

自2010年起美國FDA批準(zhǔn)BoNT-A用于偏頭痛預(yù)防治療后，陸續(xù)有多篇文章報道其療效顯著且安全性高，但我國最新偏頭痛治療指南尚未推薦BoNT-A注射作為預(yù)防偏頭痛發(fā)作的手段[9,13]。近期有文獻報道，偏頭痛共病焦慮抑郁病人在接受BoNT-A預(yù)防頭痛治療后，焦慮抑郁也可能隨之改善[21]。本實驗中B組病人在單用BoNT-A注射預(yù)防慢性偏頭痛發(fā)作后，病人頭痛特征、頭痛對生活影響及焦慮抑郁狀態(tài)均有所改善，實驗結(jié)果與上述報道一致。BoNT-A治療慢性偏頭痛的機制可能是抑制外周神經(jīng)元炎性遞質(zhì)的釋放，直接抑制外周敏化，進而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性遞質(zhì)釋放，間接抑制中樞敏化，同時增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)生阿片類受體和GABA-A受體的活性，直接抑制中樞敏化，從而減輕病人疼痛[21,22]。CM可以加重病人焦慮抑郁，其明顯改善后又可直接緩解焦慮抑郁[19]。BoNTA注射治療后可增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)生阿片類和GABA-A等受體的活性，間接調(diào)節(jié)了腦內(nèi)焦慮抑郁相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，故間接改善病人的焦慮抑郁[19,23]。

本實驗C組給予BoNT-A注射聯(lián)合文拉法辛預(yù)防偏頭痛治療，可以看到病人的頭痛特征、頭痛對生活影響及焦慮抑郁狀態(tài)都得到了顯著的改善，且緩解改善的程度明顯高于A與B兩組，特別是在VAS評分、每月頭痛天數(shù)、每月頭痛發(fā)作治療次數(shù)及頭痛對病人生活影響方面顯示出了“1 + 1＞2”的療效，說明聯(lián)合預(yù)防偏頭痛治療效果更優(yōu)。BoNTA注射及口服文拉法辛都可改善偏頭痛及焦慮抑郁。BoNT-A注射側(cè)重于偏頭痛預(yù)防性治療也可改善焦慮抑郁；文拉法辛則側(cè)重于改善焦慮抑郁狀態(tài)，也可緩解偏頭痛癥狀但效果稍差。兩者合用時，可以同時減弱消除因果及雙向關(guān)系，故病情可以得到顯著改善。同時在聯(lián)合治療中，文拉法辛還可能延長BoNT-A的作用時間，從而避免短期內(nèi)BoNT-A的重復(fù)注射；而BoNT-A的注射可能會減少文拉法辛的口服劑量，從而減少其副反應(yīng)的發(fā)生?？傊?lián)合用藥可能使其療效最大化，副作用最小化。

綜上所述，BoNT-A注射治療CM共病焦慮抑郁安全有效，不但可緩解慢性偏頭痛癥狀，還可顯著緩解病人焦慮抑郁狀態(tài)。共病病人治療時，因特別注意分別評估偏頭痛與焦慮抑郁的情況，優(yōu)先選擇聯(lián)合治療，迅速果斷有效地解除偏頭痛與焦慮抑郁的惡性循環(huán)。本研究納入觀查的樣本量較少，研究證據(jù)等級較低，期待未來能有更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖倦S機對照實驗研究去證實本研究結(jié)論和明確偏頭痛共病焦慮抑郁的治療方案。