趙寧莉

近年來，分子靶向藥物治療胃癌的研究取得了長足進(jìn)展。甲磺酸阿帕替尼(Apatinib，艾坦)是由我國民族制藥企業(yè)自主研發(fā)的一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，高度選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2從而發(fā)揮抗腫瘤作用。阿帕替尼治療二線化療失敗的晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗業(yè)已成功, 因此獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)上市，用于二線或以上化療藥治療失敗的晚期胃癌患者。與其他小分子抗血管生成劑類似，新藥阿帕替尼的常見不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿和手足綜合征(HFSR)等，往往通過暫停治療或減量以控制或緩解不良反應(yīng)，因此在使用過程中，應(yīng)該密切觀察。本文回顧我科參加臨床研究和上市后接受阿帕替尼治療的晚期胃癌患者的資料，總結(jié)不良反應(yīng)的護(hù)理體會并報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(原第八一醫(yī)院)2010年3月至2018年12月收治的49例胃癌患者，其中男36例，女13例；年齡33～75歲(中位年齡65歲)。所有患者均為經(jīng)病理組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查確診的Ⅳ期胃癌，具有客觀病灶；轉(zhuǎn)移灶累及<2個臟器者11例，≥2個臟器者38例；ECOG評分0～1分41例，≥2分8例；均為二線或二線以上化療藥物治療失敗者。

1.2 治療方法 阿帕替尼治療推薦劑量為單藥口服，850 mg/d，餐后一次服用，連續(xù)28天為1個周期，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。49例患者中，起始每日劑量850 mg 11例，750 mg 4例，675 mg 2例，500 mg 24例，425 mg 2例，250 mg 6例。若患者耐受良好，可在1～2周后酌情增加劑量，但若出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)可進(jìn)行藥物降量。給藥開始后，患者每2周返院門診，行血、尿、糞常規(guī)檢測，每4周另行肝腎功能、電解質(zhì)、凝血常規(guī)、心電圖和體格檢查。教育患者自我觀察，如出現(xiàn)不適及時與醫(yī)生聯(lián)系，必要時返院行進(jìn)一步檢查和治療。密切記錄患者出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，不良反應(yīng)分級方法參照不良事件常用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)/Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE 4.03版)[1]。對于輕度的不良反應(yīng)，可繼續(xù)觀察或門診開藥對癥治療。一般出現(xiàn)血液學(xué)毒性達(dá)到3級以上或非血液學(xué)毒性達(dá)到2級以上，收治入院，暫停給藥，給予支持對癥治療和護(hù)理，待毒性恢復(fù)至1級或完全緩解，恢復(fù)用藥且下調(diào)阿帕替尼服用劑量。臨床工作中，醫(yī)護(hù)人員根據(jù)患者年齡、體質(zhì)和耐受性酌情調(diào)整治療和護(hù)理手段。

1.3 化療不良反應(yīng) 49例患者在應(yīng)用阿帕替尼的過程中，發(fā)生的不良反應(yīng)情況見表1。絕大多數(shù)患者為1～2級的不良反應(yīng)，通過對癥處理可良好耐受；少數(shù)患者為3級不良反應(yīng)，其中大部分患者通過暫停用藥、降低劑量和對癥處理也可緩解和耐受，僅絕少數(shù)基礎(chǔ)情況較差或合并其他不良反應(yīng)的患者因無法耐受而停止服藥。49例患者中未發(fā)生4級不良反應(yīng)。與阿帕替尼密切相關(guān)的不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)和出血，需要特別關(guān)注。

表1 49例患者阿帕替尼使用后不良反應(yīng)發(fā)生情況 [例(%)]

不良反應(yīng)發(fā)生率1～2級3級血液學(xué)毒性 白細(xì)胞減少19(38.8)18(36.7)1(2.0) 粒細(xì)胞減少18(36.7)15(30.6)3(6.1) 血小板減少10(20.4)9(18.4)1(2.0) 血紅蛋白減少2(4.1)2(4.1)0(0)非血液學(xué)毒性 蛋白尿17(34.7)15(30.6)2(4.1) 高血壓27(55.1)17(34.7)10(20.4) 乏力10(20.4)8(16.3)2(4.1) 手足皮膚反應(yīng)13(26.5)9(18.4)4(8.2) 腹瀉5(10.2)5(10.2)0(0) 食欲減退6(12.2)6(12.2)0(0) 惡心嘔吐2(4.1)2(4.1)0(0) 消化道反應(yīng)8(16.3)7(14.3)1(2.0) 黏膜炎6(12.2)6(12.2)0(0) 膽紅素升高6(12.2)6(12.2)0(0) 轉(zhuǎn)氨酶升高4(8.2)4(8.2)0(0) 出血3(6.1)3(6.1)0(0) 電解質(zhì)紊亂2(4.1)0(0)2(4.1)

2 不良反應(yīng)的護(hù)理體會

2.1 高血壓的護(hù)理 我們的護(hù)理體會如下：高血壓是VEGF/VEGFR抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一，可以引起新發(fā)高血壓或使原有的高血壓加重。按照(CTCAE 4.03)進(jìn)行分級。本組49例患者中，27例出現(xiàn)高血壓或原有高血壓加重，1～2級17例(34.7%)，3級10例(20.4%)。其中既往有高血壓病史者3例，治療前血壓在降壓藥物作用下控制在正常范圍，其余患者基礎(chǔ)血壓正常。鑒于高血壓事件發(fā)生率較高，故要引起足夠重視。對于基線血壓正常的患者，可不用預(yù)防性降壓；而對于有高血壓病史的患者，宜將患者血壓控制在140/90 mmHg以內(nèi)，方可開始阿帕替尼治療，并且治療全程堅持使用降壓藥和密切監(jiān)測血壓。一般高血壓會在服用阿帕替尼后2周左右出現(xiàn)，故在患者治療的最初2周特別要求患者每日監(jiān)測血壓，如血壓正常，后續(xù)仍應(yīng)密切監(jiān)測，至少1～2次/周。重視患者主訴，如患者有頭痛、頭暈和視物模糊等主訴時，要警惕可能出現(xiàn)血壓升高，及時測量血壓，如發(fā)現(xiàn)血壓>140/90 mmHg，應(yīng)及時和醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系。血壓升高需注意飲食調(diào)理，控制鈉鹽如味精、醬油類調(diào)味品和腌制菜、肉類等的攝入(<6 g/天)。因鉀鹽可對抗鈉鹽升壓作用，可多進(jìn)食含鉀量高的食物，控制油脂、戒煙限酒[2]。1級高血壓患者可暫不做醫(yī)學(xué)干預(yù)，僅進(jìn)行飲食調(diào)理配合適當(dāng)?shù)倪\動，運動強度和時間根據(jù)患者一般情況調(diào)整，量力而行。2級高血壓患者需遵醫(yī)囑使用降壓藥治療，阿帕替尼暫不需停藥或進(jìn)行劑量調(diào)整，做好降壓藥使用指導(dǎo)，囑患者長期服藥，不得隨意停藥或增減劑量。3級高血壓患者暫停阿帕替尼治療，單藥控制不良的可聯(lián)合用藥，后續(xù)血壓控制良好可降低劑量水平繼續(xù)使用阿帕替尼；而降至最低劑量仍出現(xiàn)高血壓且不可耐受，則需永久停藥。本組患者未出現(xiàn)4級高血壓，如出現(xiàn)4級高血壓需立刻并永久停用阿帕替尼，緊急處理高血壓及相關(guān)并發(fā)癥[3]。

2.2 手足皮膚反應(yīng)的護(hù)理 手足皮膚反應(yīng)(hand-foot skin reaction，HFSR)也是抗腫瘤分子靶向藥物在臨床上最常見的毒性之一，發(fā)病機制尚不清楚，可能與阻斷VEGF/VEGFR通路損害了真皮的血管及其修復(fù)過程，導(dǎo)致過量的藥物殘留在皮膚組織中發(fā)生毒性有關(guān)[3]。主要表現(xiàn)為手掌-足底感覺遲鈍或肢端紅斑，呈現(xiàn)過度角質(zhì)化特征，為劑量依賴性，好發(fā)于受壓區(qū)域[1]，重癥者發(fā)生皮膚紅腫、剝脫或形成潰瘍，疼痛難忍，影響正常工作和生活。

阿帕替尼引起的HFSR多在服藥后2～3周發(fā)生，按照CTCAE 4.03可分為三級。1級：輕微皮膚改變或皮膚炎(紅斑、水腫、焦化過度，不痛)；2級：皮膚改變(剝落、水泡、出血、腫脹、焦化過度)，疼痛，影響功能性日常生活活動；3級：重度皮膚改變(剝落、水泡、出血、水腫、角化過度)，疼痛，個人自理能力受限。

在本組49例患者中，HFSR 1級4例，2級5例，3級4例。對于HFSR最有效的方法就是減量或停藥，但為了保證治療效果，應(yīng)通過各種有效手段早期預(yù)防、早期干預(yù)、精心護(hù)理，緩解癥狀，以保證治療的連續(xù)性[1]。服藥期間，教育患者加強皮膚護(hù)理，減少日光暴曬和接觸高溫，避免摩擦，穿戴寬松的鞋子和全棉手套、襪子，避免過度的運動和體力勞動等，涂抹保濕的潤膚霜，避免進(jìn)食辛辣刺激易過敏食物。出現(xiàn)1級HFSR，可繼續(xù)原劑量服用阿帕替尼，加強皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔濕潤，局部使用含尿素的護(hù)膚品，瘙癢部位避免抓撓，勿使用堿性肥皂，手足皮損部位可以外用尿素軟膏、5%水楊酸制劑和含皮質(zhì)類固醇成分的乳霜。2級HFSR，可根據(jù)患者耐受情況繼續(xù)口服或暫停阿帕替尼，按1級HFSR治療和護(hù)理，疼痛可口服塞來昔布或局部外用麻醉藥物，配合服用B族維生素，必要時使用抗真菌藥或抗生素治療避免繼發(fā)感染。3級HFSR應(yīng)暫停阿帕替尼用藥，按2級HFSR治療和護(hù)理，直至降至1級時方可重新開始治療且降低劑量使用，如HFSR不再發(fā)生或加重可嘗試逐步增加劑量或恢復(fù)原劑量，若HFSR持續(xù)存在或繼續(xù)加重，需永久停用阿帕替尼。

2.3 蛋白尿的護(hù)理 VEGF/VEGFR信號傳導(dǎo)抑制劑可能破壞腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞，導(dǎo)致腎小球濾過膜通透性增高，使腎小球濾液中的蛋白質(zhì)增多，超過腎小球重吸收能力和(或)導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)蛋白水解酶丟失，繼而引起腎小管功能障礙，重吸收能力降低，導(dǎo)致腎性蛋白尿[3-4]。

按照CTCAE 4.03，成人蛋白尿可分為三級。1級：蛋白尿 1+，尿蛋白<1.0 g/24 h；2級：蛋白尿2+，尿蛋白≥1.0 g且<3.5 g/24 h；3級：尿蛋白≥3.5 g/24 h[2]。

整個治療期間需關(guān)注患者尿蛋白，一般蛋白尿會在阿帕替尼服藥后3周左右發(fā)生，通常無癥狀，僅通過尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)，可通過停藥或降低劑量緩解或恢復(fù)。對患者做好解釋宣教，讓患者重視尿常規(guī)檢查，最初2個月內(nèi)每2周檢查1次尿常規(guī)，之后每4周檢查1次，尿蛋白出現(xiàn)異常及時就診并在后期密切隨訪，教育患者飲食上控制蛋白質(zhì)攝入，注意休息。本組49例患者中，蛋白尿1級4例、2級11例、3級2例。對于尿蛋白1+，無需特殊干預(yù)，繼續(xù)服用阿帕替尼，后期繼續(xù)定期監(jiān)測尿蛋白。尿蛋白≥2+，行24小時尿蛋白定量檢測，尿蛋白1～3.5 g無需暫?；蛘{(diào)整阿帕替尼劑量，可酌情給予保腎藥物(如金水寶或雷公藤多苷片等)進(jìn)行干預(yù)；對于尿蛋白≥3.5 g /24 h，需立即暫停阿帕替尼治療，使用保腎藥物，必要時請腎內(nèi)科?？茣\，待蛋白尿降至≤2級，降低一個劑量水平繼續(xù)用藥，如果3級蛋白尿經(jīng)暫停用藥對癥處理仍無法恢復(fù)，或經(jīng)過2次減量后仍再次發(fā)生3級蛋白尿，則應(yīng)永久停止阿帕替尼治療[4]。本組2例發(fā)生3級蛋白尿，經(jīng)暫停給藥以及對癥處理后降至1級，后期復(fù)查尿常規(guī)，未再出現(xiàn)3級蛋白尿。

2.4 出血的護(hù)理 抗血管生成藥物易引起出血的機制尚不明確，可能是藥物抑制VEGF/VEGFR傳導(dǎo)通路，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力，使基質(zhì)下的促凝血磷脂暴露和引起血小板功能障礙，從而導(dǎo)致出血或血栓形成。本組患者中發(fā)生子宮出血1例(2級)、鼻出血1例(1級)、消化道出血(便血)1例(1級)，雖然發(fā)生率不高，但是阿帕替尼作為抗血管生成藥物，臨床上要高度關(guān)注可能存在的出血風(fēng)險，加強觀察并指導(dǎo)患者自我觀察，如患者鼻出血，或女生月經(jīng)量增多，均應(yīng)給予重視。注意糞便顏色或糞常規(guī)隱血檢查，如發(fā)現(xiàn)糞便顏色異?；螂[血試驗陽性，及時匯報醫(yī)生。

2.5 一般不良反應(yīng)的護(hù)理 血液學(xué)毒性的護(hù)理：血液學(xué)毒性的處理無特殊，本組出現(xiàn)的1～2級血液學(xué)毒性，常規(guī)遵醫(yī)囑給予利可君片、復(fù)方皂礬丸或氨肽素；2級以上血液學(xué)毒性給予造血刺激因子，均能有效控制或緩解。

乏力：囑患者注意休息，加強看護(hù)，以免意外摔傷，并指導(dǎo)患者加強營養(yǎng)，多進(jìn)食高蛋白飲食。

腹瀉：對于1級腹瀉患者仍可繼續(xù)按照原劑量口服阿帕替尼，同時對患者進(jìn)行飲食指導(dǎo)，注意水分?jǐn)z入；發(fā)生2級腹瀉應(yīng)暫停阿帕替尼，遵醫(yī)囑服用蒙脫石散劑，腹瀉患者因糞便刺激，要加強皮膚護(hù)理；3級及以上腹瀉患者，予停用阿帕替尼，給予禁食或流質(zhì)、半流質(zhì)。急性起病全身癥狀明顯的患者應(yīng)臥床休息，注意腹部保暖，遵醫(yī)囑給予患者洛哌丁胺等止瀉和支持對癥治療，避免水電解質(zhì)紊亂，注意觀察患者用藥后反應(yīng)，直至患者腹瀉明顯減輕或停止，阿帕替尼減輕一個劑量水平恢復(fù)用藥。

消化道反應(yīng)：本組患者消化道反應(yīng)均較輕微，遵醫(yī)囑給予患者服用甲地孕酮或多潘立酮可有效改善，建議患者進(jìn)食清淡易消化食物，少量多餐，多飲水，避免進(jìn)食刺激性食物和甜食。

黏膜炎：黏膜炎通常出現(xiàn)在阿帕替尼用藥后7～10天，常發(fā)生在口腔，表現(xiàn)為疼痛、吞咽困難等。指導(dǎo)患者加強口腔護(hù)理，避免生冷、辛辣刺激食物，可進(jìn)食富含維生素的飲食有利于潰瘍愈合。癥狀明顯者，局部涂抹錫類散、康復(fù)新液含漱。如沒有合并細(xì)菌、真菌感染，該反應(yīng)具有自限性，一般2～4周可自行緩解[4]。

肝功能損傷：遵醫(yī)囑指導(dǎo)患者口服保肝藥，定期檢測肝功能，注意清淡飲食和休息。

電解質(zhì)異常：本組1例患者阿帕替尼起始劑量為850 mg，治療期間出現(xiàn)3級低鉀合并3級低磷，暫停阿帕替尼，遵醫(yī)囑給予補鉀、補磷，降低阿帕替尼劑量繼續(xù)治療至疾病進(jìn)展。指導(dǎo)患者進(jìn)食富含鉀的食物。另1例患者出現(xiàn)3級低鉀，經(jīng)暫停阿帕替尼和口服補鉀后緩解至1級并繼續(xù)原劑量治療。

4 小結(jié)

阿帕替尼治療晚期胃癌療效確切，具有一定的客觀療效和較好的生存受益。護(hù)理人員應(yīng)該熟悉該藥的藥理、藥學(xué)情況和已知的有關(guān)不良反應(yīng)，對患者預(yù)先進(jìn)行細(xì)致的健康教育，特別是對于不良反應(yīng)，需要加強宣教、預(yù)防和指導(dǎo)患者觀察，而出現(xiàn)不良反應(yīng)后積極處理和密切隨訪，注意心理支持，采用正確的護(hù)理方法和生活飲食，方可確保治療順利進(jìn)行。