張權(quán)

摘 要 慢性疼痛是骨科患者的常見(jiàn)表現(xiàn)，有的患者僅用非甾體抗炎藥物治療效果不理想。慢性疼痛與抑郁、焦慮等情緒障礙密切相關(guān)且相互影響，合理應(yīng)用抗抑郁藥物可有效治療這部分患者?？挂钟羲幬镏委熉蕴弁从行峭ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)5-羥色胺和去甲腎上腺素水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其作用已在臨床實(shí)踐中得到肯定。

關(guān)鍵詞 慢性疼痛 抗抑郁藥物 治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R971.43 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2019）13-0003-03

The application of antidepressants in the treatment of chronic pain related with musculoskeletal system

ZHANG Quan*

（Department of Orthopedics， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The chronic pain is one of the terrible diseases often happened in the musculoskeletal system， which is hardly to be treated only with non-steroidal antiinflammatory drugs. Chronic pain has close relation with emotional disorder such as depression and interplays with each other. Some patients with chronic pain can be effectively treated with the antidepressants by means of adjusting the levels of 5-hydroxytryptamine and noradrenaline， which has been affirmed by many clinical cases.

KEy WORDS chronic pain； antidepressants； treatment

慢性疼痛是一種嚴(yán)重影響患者生活且難以治愈的癥狀，通常是指在急性組織損傷后持續(xù)1個(gè)月以上或反復(fù)發(fā)作3個(gè)月以上的疼痛。慢性疼痛可是某種內(nèi)臟器官疾病的一種癥狀，也可是某些疾病的主要癥狀。慢性疼痛涉及神經(jīng)內(nèi)科、骨科、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科、疼痛科、普外科、腫瘤科和康復(fù)科等諸多科室，其中在骨科中常見(jiàn)的有慢性疼痛癥狀表現(xiàn)的疾病包括肌筋膜勞損、頸椎病、椎間盤(pán)突出癥、退變性骨關(guān)節(jié)病、繼發(fā)性四肢關(guān)節(jié)痛、骨質(zhì)疏松癥、癌痛、肩周炎、網(wǎng)球肘和截肢后幻覺(jué)痛等，發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制和病理學(xué)過(guò)程錯(cuò)綜復(fù)雜，治療方法、治療效果和預(yù)后轉(zhuǎn)歸也不盡相同。

慢性疼痛不僅是一種痛苦的感受，且會(huì)從生理上、心理上、精神上、神經(jīng)病理學(xué)上廣泛影響患者（甚至影響患者的生命），患者往往會(huì)繼發(fā)睡眠障礙、食欲缺乏、容顏衰老、行動(dòng)異常、自理能力減弱、工作能力下降等問(wèn)題，嚴(yán)重的還可出現(xiàn)抑郁、焦慮，甚至精神紊亂、人格扭曲[1]。慢性疼痛也會(huì)導(dǎo)致患者各器官功能紊亂、免疫系統(tǒng)受損，提高惡性疾病發(fā)生的幾率。長(zhǎng)期的慢性疼痛還會(huì)損害神經(jīng)組織，衍生難以治療的神經(jīng)病理性疼痛。因此，科學(xué)、合理地治療和管控慢性疼痛在骨科及其他相關(guān)科室的臨床工作中意義重大。

1 慢性疼痛與抑郁癥的關(guān)系

從腦解剖學(xué)角度看，抑郁癥與許多腦功能區(qū)有關(guān)，如島葉皮質(zhì)（對(duì)感官體驗(yàn)整合信息產(chǎn)生情感的相關(guān)皮質(zhì)）、前額葉皮質(zhì)（參與執(zhí)行功能的管理，包括工作記憶、決策、計(jì)劃以及判斷）、前扣帶回皮質(zhì)（主要在理性認(rèn)知功能方面起作用，如情感整合、情緒刺激以及注意力）、海馬體（聯(lián)想記憶、情感記憶形成和儲(chǔ)存的重要場(chǎng)所）和杏仁核（在形成和記憶情感反應(yīng)方面起著重要作用）等。其中，杏仁核被認(rèn)為是聯(lián)接情緒和疼痛的橋梁，負(fù)性情緒會(huì)增強(qiáng)杏仁核活性，從而增強(qiáng)對(duì)疼痛的感知；相反，正性情緒可抑制杏仁核活性，降低對(duì)疼痛的感知。神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，抑郁癥患者的海馬體、杏仁核、前扣帶回皮質(zhì)和前額葉皮質(zhì)背內(nèi)側(cè)的灰質(zhì)體積均顯著減少，而慢性疼痛對(duì)大腦也有毒性作用，可導(dǎo)致灰質(zhì)萎縮[1]。抑郁癥會(huì)影響腦功能區(qū)功能，由此參與疼痛的感知和處理，疼痛刺激亦主要激活與抑郁癥相關(guān)的腦功能區(qū)，影響大腦對(duì)疼痛的處理[1-2]。

疼痛和抑郁癥是相互關(guān)聯(lián)的。在臨床上，抑郁癥患者伴有軀體疼痛癥狀的比例為65%，重度抑郁癥患者伴有一種以上慢性軀體疼痛癥狀的比例達(dá)43.4%，常見(jiàn)的是背部、腸道、關(guān)節(jié)、肢體疼痛和頭痛，疼痛發(fā)生率遠(yuǎn)高于非抑郁癥患者[3]。慢性軀體疼痛與抑郁癥有緊密關(guān)聯(lián)，且其嚴(yán)重程度與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性。大多數(shù)因抑郁癥而引起疼痛的患者常自以為是疼痛久治不愈才心情抑郁的。事實(shí)上，不少患者因慢性疼痛就診于骨科，但接受多種檢查后都未被發(fā)現(xiàn)有器質(zhì)性疾病，轉(zhuǎn)診到精神科或神經(jīng)內(nèi)科后才被發(fā)現(xiàn)是抑郁癥伴發(fā)疼痛。因此，若見(jiàn)原因不明的慢性疼痛時(shí)，應(yīng)考慮是否由精神疾病引起，并建議疑似患者到精神科或神經(jīng)內(nèi)科就診。

慢性疼痛也可導(dǎo)致抑郁癥。研究發(fā)現(xiàn)，急性或慢性應(yīng)激和疼痛可導(dǎo)致小鼠海馬體內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）水平顯著下降，有自殺傾向或復(fù)發(fā)的抑郁癥患者也存在BDNF水平低下現(xiàn)象，提示疼痛與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)聯(lián)[4]。吳慶連[5]分析了120例慢性腰腿痛患者的情緒狀況，發(fā)現(xiàn)這些患者的焦慮情緒發(fā)生率為35.83%，抑郁情緒發(fā)生率為39.17%，推測(cè)抑郁情緒是慢性疼痛的直接后果或一種重要癥狀。社區(qū)觀察研究顯示，慢性疼痛患者常有明顯的絕望感、自卑感和能力減退感，自我控制和自我實(shí)現(xiàn)能力下降，其中65%的患者因疼痛導(dǎo)致睡眠障礙，40%的患者因疼痛常感到無(wú)助、沮喪，20%的患者因受疼痛的長(zhǎng)期困擾而發(fā)展產(chǎn)生了抑郁癥[6]。

慢性疼痛引起抑郁癥的機(jī)制與疼痛干擾了腦和脊髓中的單胺系統(tǒng)、導(dǎo)致5-羥色胺系統(tǒng)紊亂有關(guān)。慢性疼痛的不斷刺激會(huì)敏化對(duì)外界疼痛刺激的感受，而對(duì)疼痛過(guò)于敏感是神經(jīng)癥患者心理上對(duì)閾上刺激的夸張。對(duì)疼痛的負(fù)性認(rèn)知導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生。有研究者認(rèn)為，慢性疼痛本身并不是發(fā)生抑郁癥的充分條件，抑郁癥的發(fā)生是經(jīng)由與其相關(guān)的一些認(rèn)知、行為介導(dǎo)的，即呈慢性疼痛-中介因素-抑郁癥發(fā)生模式[7]。當(dāng)慢性疼痛對(duì)感知和生活的影響得到控制后，慢性疼痛和抑郁癥之間實(shí)際并無(wú)關(guān)聯(lián)。上述的中介因素包括：①認(rèn)知、行為和應(yīng)對(duì)方式（如活動(dòng)能力下降、精神狀態(tài)惡化、對(duì)事情看法的災(zāi)難化等）；②家庭和社會(huì)因素（如對(duì)婚姻不滿(mǎn)意等）；③負(fù)性情感；④易患素質(zhì)（如先天遺傳或后天發(fā)育的）；⑤醫(yī)源性因素（如某些藥物、負(fù)性態(tài)度等）。倘若慢性疼痛久治不愈，其誘發(fā)的抑郁、焦慮情緒會(huì)明顯影響慢性疼痛隨后的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，引起更嚴(yán)重的疼痛，形成慢性疼痛-抑郁和焦慮情緒-更嚴(yán)重疼痛的惡性循環(huán)[7]。

2 骨科慢性疼痛的治療

骨科慢性疼痛的常規(guī)治療方法包括藥物治療、物理治療、神經(jīng)阻滯（包括局部封閉注射）治療和微創(chuàng)（脊髓電刺激）治療等，其中常用的治療藥物有非甾體抗炎藥物（non-steriodal antiinflamation drugs， NSAIDs）、阿片類(lèi)藥物和抗抑郁藥物。NSAIDs的應(yīng)用最為廣泛，它們能抑制炎性介質(zhì)前列腺素生物合成過(guò)程中的環(huán)氧化酶，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，提高血管張力和降低血管通透性，抑制白細(xì)胞趨化性，最終產(chǎn)生抗炎、止痛和退熱作用。NSAIDs治療炎癥有效源于對(duì)環(huán)氧化酶-1和環(huán)氧化酶-2的抑制，但抑制環(huán)氧化酶-1可導(dǎo)致出現(xiàn)胃腸道、呼吸道、腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)；長(zhǎng)期抑制環(huán)氧化酶-2則可影響冠狀動(dòng)脈的擴(kuò)張，導(dǎo)致心肌缺血，也可導(dǎo)致水鈉潴留和腎損害。這些副作用限制了NSAIDs在慢性疼痛治療中的應(yīng)用。對(duì)重度疼痛，可選用阿片類(lèi)藥物治療。此類(lèi)藥物能與多平面[包括外周神經(jīng)上、脊髓背角膠狀質(zhì)（第二層）感覺(jué)神經(jīng)元上、大腦和腦干疼痛中樞中]的阿片受體結(jié)合，抑制P物質(zhì)釋放，從而產(chǎn)生止痛作用。阿片類(lèi)藥物是目前止痛作用最強(qiáng)的一類(lèi)藥物，但應(yīng)用需規(guī)范，否則會(huì)導(dǎo)致成癮性[8]。

抗抑郁藥物在骨科慢性疼痛治療中的作用已受到愈來(lái)愈多的關(guān)注。21世紀(jì)初的多項(xiàng)研究證實(shí)，抗抑郁藥物可用于治療幾種慢性疼痛，包括糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛[9]、纖維肌痛和慢性肌骨骼疼痛。對(duì)抗抑郁藥物治療慢性骨關(guān)節(jié)炎疼痛，國(guó)內(nèi)外都已進(jìn)行過(guò)高質(zhì)量的臨床研究。Chappell等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)為期13周的鹽酸度洛西汀治療膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果顯示與安慰劑組患者相比，鹽酸度洛西汀治療組患者在各時(shí)間點(diǎn)的簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表（Brief Pain Inventory， BPI）評(píng)分都有顯著的改善，且在研究終點(diǎn)時(shí)BPI評(píng)分、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分、Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分、臨床總體印象-嚴(yán)重度量表（Clinical Global Impression of Severity Scale， CGI-S）評(píng)分都有顯著的改善。一項(xiàng)關(guān)于鹽酸度洛西汀治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛的薈萃分析也顯示，使用鹽酸度洛西汀治療能夠緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能[11]。

對(duì)慢性腰背痛患者，使用抗抑郁藥物治療也有很好的效果。一項(xiàng)研究顯示，使用鹽酸度洛西汀60 mg/d治療慢性腰背痛，患者在第2 ～ 14周的BPI評(píng)分下降幅度都顯著大于安慰劑組患者，且臨床總體印象-改善量表和CGI-S評(píng)分等的改善幅度也顯著更大[12]。

聯(lián)合使用抗抑郁藥物和NSAIDs治療骨科慢性疼痛的效果更佳。一項(xiàng)研究顯示，與僅使用NSAIDs治療患者相比，聯(lián)合使用NSAIDs和鹽酸度洛西汀60 mg/d治療骨關(guān)節(jié)炎患者10周，他們?cè)诘?周時(shí)的疼痛緩解程度更大，關(guān)節(jié)功能改善更好，CGI-S評(píng)分改善幅度也更大。不過(guò)，聯(lián)合用藥治療的頭暈、惡心、口干、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率也更高[11]。

抗抑郁藥物治療慢性疼痛的效果呈“雙峰型”，即止痛效果或者非常好，或者非常差。使用鹽酸度洛西汀治療8 ～ 12周后，疼痛強(qiáng)度降低50%的患者比例趨于穩(wěn)定。繼續(xù)延長(zhǎng)鹽酸度洛西汀的治療時(shí)間，疼痛緩解的患者比例并不會(huì)進(jìn)一步增高[11]。Williamson等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，膝骨關(guān)節(jié)炎和慢性腰背痛患者若使用鹽酸度洛西汀治療4周后疼痛強(qiáng)度降低<10%，則繼續(xù)用藥治療至12周也難獲得中等程度的疼痛緩解。這些患者應(yīng)及時(shí)更換其他藥物治療。

3 抗抑郁藥物治療慢性疼痛有效的機(jī)制

抗抑郁藥物治療慢性疼痛有效與其作用機(jī)制有關(guān)。人體內(nèi)有兩種主要的神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和去甲腎上腺素，它們與抑郁癥和疼痛的發(fā)生密切相關(guān)。在人大腦中，大部分5-羥色胺束起源于中腦中縫核，大部分去甲腎上腺素束起源于中腦藍(lán)斑核。5-羥色胺和去甲腎上腺素在腦內(nèi)經(jīng)上行通路向上投射，直接刺激很多腦功能區(qū)，包括大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)。大腦皮質(zhì)（包括前額葉皮質(zhì)）主要參與執(zhí)行功能的管理，邊緣系統(tǒng)（包括海馬體、前扣帶回皮質(zhì)、下丘腦和杏仁核）主要參與行為、動(dòng)機(jī)和情緒的管理。當(dāng)5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)功能低下時(shí)，就會(huì)發(fā)生抑郁癥。另外，5-羥色胺和去甲腎上腺素還會(huì)經(jīng)下行通路向下投射到脊髓，參與疼痛的調(diào)節(jié)，是痛覺(jué)調(diào)節(jié)下行通路中抑制疼痛的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。鹽酸度洛西汀能夠抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，提高突觸間隙內(nèi)5-羥色胺和去甲腎上腺素的水平，具有抑制中樞性疼痛的作用。從神經(jīng)生物學(xué)角度看，疼痛癥狀和抑郁情緒之間有密切的關(guān)聯(lián)，這可解釋為什么抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)軀體性疼痛癥狀以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑類(lèi)抗抑郁藥物既能有效改善抑郁情緒、又能有效緩解抑郁癥伴有的軀體性疼痛癥狀[7， 13]。

抗抑郁藥物的止痛效果是獨(dú)立于其改善抑郁情緒作用的。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究將伴或不伴有膝骨關(guān)節(jié)炎的抑郁癥患者隨機(jī)分為鹽酸度洛西汀治療組和安慰劑治療組，結(jié)果顯示在整個(gè)研究期內(nèi)，抑郁和焦慮情緒對(duì)鹽酸度洛西汀止痛效果的影響非常小，其改善疼痛的作用不依賴(lài)于抑郁和焦慮癥狀的改善[10]。同樣，抗抑郁藥物治療神經(jīng)病理性疼痛有良好的效果，且止痛效果出現(xiàn)于抗抑郁作用之前。

總之，慢性疼痛和抑郁癥是相互關(guān)聯(lián)、相互影響的。對(duì)骨科慢性疼痛患者，合理應(yīng)用抗抑郁藥物有積極的臨床意義，是治療某些肌骨骼系統(tǒng)慢性疼痛的新的、有效的方法。

參考文獻(xiàn)

[1] 孫磊， 姚尚龍， 徐隆武. 慢性疼痛與腦功能磁共振成像及疼痛治療[J]. 實(shí)用疼痛學(xué)雜志， 2010， 6（1）： 53-62.

[2] 代佳佳， 宋宗斌， 郭曲練. GDNF在慢性疼痛與抑郁共病中的作用[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志， 2018， 34（5）： 508-511.

[3] Husain MM， Rush AJ， Trivedi MH， et al. Pain in depression： STAR*D study findings [J]. J Psychosom Res， 2007， 63（2）： 113-122.

[4] 劉雙珠， 甘景梨. 抑郁癥及其自殺行為與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)健康心理學(xué)雜志， 2017， 25（6）： 949-952.

[5] 吳慶連. 慢性腰腿痛患者心理評(píng)估及心理干預(yù)[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2007， 5（7）： 107-109.

[6] Breivik H， Collett B， Ventafridda V， et al. Survey of chronic pain in Europe： prevalence， impact on daily life and treatment[J]. Eur J Pain， 2006， 10（4）： 287-333.

[7] 張文祥， 倪家驤. 慢性疼痛與抑郁焦慮關(guān)系的研究進(jìn)展[J].疑難病雜志， 2009， 8（12）： 764-766.

[8] 徐建國(guó). 慢性疼痛的藥物治療進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)， 2007， 20（2）： 113-115； 119.

[9] Wernicke JF， Pritchett YL， DSouza DN， et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain [J]. Neurology， 2006， 67（8）： 1411-1420.

[10] Chappell AS， Desaiah D， Liu-Seifert H， et al. A double-blind， randomized， placebo-controlled study of the efficacy and safety of duloxetine for the treatment of chronic pain due to osteoarthritis of the knee [J]. Pain Pract， 2011， 11（1）： 33-41.

[11] 陳均源， 李劼若， 羅斯敏， 等. 度洛西汀治療骨關(guān)節(jié)炎慢性疼痛的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志， 2016， 22（7）： 532-535.

[12] Williamson OD， Schroer M， Ruff DD， et al. Onset of response with duloxetine treatment in patients with osteoarthritis knee pain and chronic low back pain： a post hoc analysis of placebo-controlled trials [J]. Clin Ther， 2014， 36（4）： 544-551.

[13] 羅秋華， 孫學(xué)禮. 慢性疼痛與抑郁癥[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)：精神病學(xué)分冊(cè)， 2000， 27（4）： 219-222.