孫清森,孫連生,徐建利,谷斌,李超

胰腺癌是常見消化道系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病隱匿，早期確診率及手術(shù)切除率低，而傳統(tǒng)放化療療效差，探尋可靠的靶向治療藥物是提升患者預(yù)后的關(guān)鍵[1]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長與凋亡的重要通路[2]，在胰腺癌中也存在過度激活并參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[3]，但體外研究[4]發(fā)現(xiàn)胰腺癌對(duì)mTOR抑制劑RAD001存在耐藥性，而聯(lián)合應(yīng)用索拉非尼則有助于改善耐藥，提升抗腫瘤效果，但尚未見相應(yīng)的體內(nèi)研究。另外，索拉非尼本身即具備較好的抗腫瘤作用[5]，有報(bào)道[6]顯示索拉非尼聯(lián)合阿霉素治療晚期胰腺癌有較可靠的療效。基于此，本研究擬以索拉非尼聯(lián)合阿霉素為對(duì)照，探討索拉非尼聯(lián)合RAD001對(duì)晚期胰腺癌的臨床療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2016年1月至2017年6月河北省滄州市人民醫(yī)院收治的68例晚期胰腺癌患者為對(duì)象，本研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為晚期胰腺癌；具有CT可測量的病灶；生存質(zhì)量卡氏評(píng)分評(píng)分(Karnofsky score， KPS)[7]70～80分；患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：具備手術(shù)治療指征患者；肝腎功能明顯異常者。采用信封隨機(jī)法將患者劃分為觀察組和對(duì)照組，兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2 治療方案

對(duì)照組：索拉非尼聯(lián)合阿霉素治療。索拉非尼(拜耳醫(yī)藥，H20110599)口服，400 mg/次，2次/d。阿霉素(山西普德藥業(yè)，H14023143)靜脈注射，60 mg/m2，每21 d給藥一次。

觀察組：索拉非尼聯(lián)合RAD001治療。索拉非尼用法用量痛對(duì)照組。RAD001(商品名飛尼妥，瑞士諾華公司，H20130064)口服，10 mg/次，1次/d，隨患者口腔潰瘍程度適度調(diào)整用量至5 mg/d或隔日5 mg/d。

1.3 隨訪方案

兩組均持續(xù)用藥至腫瘤進(jìn)展或死亡。每月住院或門診隨訪1次，記錄毒副反應(yīng)。每2個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，且患者主訴病情變化需要復(fù)查時(shí)隨時(shí)復(fù)查影像學(xué)，觀察腫瘤進(jìn)展情況，末次隨訪日期為2018年7月31日，觀察終點(diǎn)為末次隨訪或死亡。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效。在治療2個(gè)月時(shí)評(píng)定。②毒副反應(yīng)。采用美國國立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0, NCI-CTC)[8]進(jìn)行評(píng)定。③治療前及治療2個(gè)月后外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells, CTCs)計(jì)數(shù)。檢測方案參考辛寶寶等[9]報(bào)道方案。采集7.5 mL外周靜脈血樣本，置于CellSearch平臺(tái)專用存儲(chǔ)管CellSave中，由檢驗(yàn)科進(jìn)行檢查，以血樣本中表達(dá)上皮細(xì)胞黏附分子的細(xì)胞代表CTCs，進(jìn)行檢測。④無進(jìn)展生存時(shí)間。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)[10]將療效劃分為完全緩解(所有目標(biāo)病灶消失)、部分緩解(基線病灶長徑總和縮小≥30%)、疾病穩(wěn)定(基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)部分緩解或有增加但未達(dá)疾病進(jìn)展)和疾病進(jìn)展(基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶)。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比[n(%)]

注：*采用連續(xù)性校正2檢驗(yàn)

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組化療臨床療效對(duì)比

兩組均無患者達(dá)到完全緩解或部分緩解。觀察組臨床療效略好于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者化療臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組化療不良反應(yīng)對(duì)比

兩組所有患者均表現(xiàn)出一定的不良反應(yīng)，其中對(duì)照組8例患者表現(xiàn)出3～4級(jí)不良反應(yīng)，觀察組9例患者表現(xiàn)出3～4級(jí)不良反應(yīng)，兩組3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.078，P=0.779)。觀察組口腔炎發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組其它主要不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組主要不良反應(yīng)類型對(duì)比[n(%)]

2.3 兩組外周血CTCs計(jì)數(shù)對(duì)比

治療前，兩組外周血CTCs計(jì)數(shù)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組外周血CTCs計(jì)數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

2.4 兩組累積無進(jìn)展生存時(shí)間對(duì)比

觀察組累積無進(jìn)展生存時(shí)間6～15個(gè)月，中位時(shí)間11個(gè)月；對(duì)照組累積無進(jìn)展生存時(shí)間6～13個(gè)月，中位時(shí)間9個(gè)月。觀察組累積無進(jìn)展生存時(shí)間明顯長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見圖1。

表4 兩組患者外周血CTCs計(jì)數(shù)對(duì)比個(gè)/7.5 mL)

圖1 兩組累積無進(jìn)展生存時(shí)間對(duì)比

3 討論

胰腺癌預(yù)后差，致死率高，嚴(yán)重威脅國人健康，報(bào)道[11]顯示2014年國內(nèi)胰腺癌發(fā)病和死亡分別位居惡性腫瘤的第10位和第6位。該疾病早期診斷效果差，多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展至晚期。研究[12-13]顯示，晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌中位生存時(shí)間僅約7～9個(gè)月?？梢姡瑢で蟾煽康闹委煼桨敢饬x重大。

隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為及分子學(xué)機(jī)制的研究，越來越多分子靶向藥物已逐漸應(yīng)用至晚期胰腺癌，并已取得一定療效[14]。研究顯示mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞生長、自噬、凋亡等方面發(fā)揮重要作用，且胰腺癌等多種惡性腫瘤中，該通路呈異常激活狀態(tài)[15]。針對(duì)胃癌[16]、非小細(xì)胞肺癌[17]的報(bào)道顯示mTOR通路抑制劑有可靠的抗腫瘤作用，但針對(duì)胰腺癌的報(bào)道[18]則提示mTOR抑制劑RAD001對(duì)胰腺癌的治療效果不理想，這主要因胰腺癌細(xì)胞對(duì)RAD001有不同程度耐藥。而報(bào)道[4, 19]顯示，RAD001反饋激活c-RAF-MEK-ERK1/2信號(hào)通路是導(dǎo)致胰腺癌對(duì)RAD001產(chǎn)生耐藥的主要原因：RAD001能夠激活c-Raf，然后使絲裂原激活蛋白激酶的激酶(mitogen-activated protein kinase kinase, MEK)的2個(gè)絲氨酸殘基磷酸化，活化其唯一的底物細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular-signal-regulated kinase, ERK)，活化的ERK1/2形成二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核，參與細(xì)胞的增殖、存活、分化和凋亡，改通路持續(xù)激活，則細(xì)胞增殖失控、凋亡受阻，因此導(dǎo)致胰腺癌耐藥。而索拉非尼單藥能夠有效抑制ERK通路活性[20]，與RAD001聯(lián)用能夠同時(shí)阻斷mTOR和c-RAF-MEK-ERK1/2信號(hào)通路，可明顯抑制腫瘤生長。本研究觀察組采用索拉非尼聯(lián)合RAD001治療，47.06%在治療2個(gè)月后疾病穩(wěn)定，且患者中位生存時(shí)間達(dá)到11個(gè)月，提示其具備良好的治療價(jià)值。

本研究未選用索拉非尼或RAD001單藥治療，主要因兩類藥物均已被證實(shí)不適宜單獨(dú)應(yīng)用至晚期胰腺癌[21]，而索拉非尼聯(lián)合阿霉素對(duì)晚期胰腺癌有相對(duì)可靠的療效[22]。本研究進(jìn)一步顯示，觀察組化療近期療效略好于對(duì)照組，但差異并不顯著，提示兩種聯(lián)合用藥方案均能夠在短期內(nèi)有效抑制腫瘤生長，但觀察組累積生存時(shí)間明顯長于對(duì)照組，說明索拉非尼聯(lián)合RAD001對(duì)抑制腫瘤復(fù)發(fā)有更好的作用，其原因尚不明確，推測可能與RAD001的抗腫瘤作用更具靶向性有關(guān)。

本研究顯示，觀察組口腔炎發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，既往報(bào)道[23]也顯示RAD001易導(dǎo)致口腔炎，但癥狀主要為1～2級(jí)，不會(huì)嚴(yán)重影響患者用藥及預(yù)后。兩組其它主要不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，無明顯差異，提示兩種治療方案均有較好的耐受性。

CTCs是實(shí)體瘤原發(fā)瘤體脫落，散播入患者血循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞[24]，既往報(bào)道[25-26]顯示早期檢測該指標(biāo)對(duì)胰腺癌病理分期及預(yù)后有一定預(yù)測價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)疾病治療過程中，胰腺癌患者CTCs呈升高趨勢，提示化療過程中，患者疾病可能仍處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，而觀察組化療2個(gè)月后CTCs低于對(duì)照組，也提示該治療方案具有更好的應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)這可能也使得觀察組疾病進(jìn)展時(shí)間延長，從而使觀察組患者累積生存時(shí)間更長。

綜上，索拉非尼聯(lián)合RAD001對(duì)晚期胰腺癌患者外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)的抑制作用及生存預(yù)后均優(yōu)于索拉非尼聯(lián)合阿霉素。