陶聰會,聶占國,雷婷,游云,熱合曼江,李艷,張建紅

肝門部膽管癌(hillar cholangiocarcinoma, HCCA)又稱Klatskin瘤，是指侵犯肝總管、左右肝管及其匯合部的膽管粘膜上皮癌。約占膽管癌的50%[1]。在北美每年有將近7 000例患者診斷為HCCA[2]，我國目前尚無確切發(fā)病率報道，但臨床上可見肝門部膽管癌病例逐漸增多。肝門部膽管癌主要的根治方法仍為手術切除，但因肝門部膽管癌特殊的解剖結構及生物學特性，手術切除率低[3]，且多數患者就診時已處于疾病晚期，失去手術根治的機會。即使行根治性切除治療，預后較差且容易復發(fā)[4]。但此時若不進行有效引流，膽汁淤積極易導致內環(huán)境紊亂，影響免疫系統(tǒng)及肝、腎等臟器功能狀態(tài)。文獻顯示此類患者平均生存期通常是2～5個月[5]。因此，對于不能手術切除或者放棄手術治療的肝門部膽管癌患者，通過姑息性膽道引流減輕梗阻性黃疸、瘙癢、膽管炎或疼痛等來提高生活質量并延長生存期顯得尤為重要[6]。本研究在于探索內鏡下行支架置入對肝門部膽管癌的治療效果，并對單塑料支架及雙塑料支架進行療效的對比。

1 資料與方法

1.1 基本資料

本研究獲我院醫(yī)學倫理委員會批準，回顧性分析2014年1月至2017年1月在新疆軍區(qū)總醫(yī)院行ERCP支架置入術的70例HCCA患者的臨床資料。其中，男性41例，女性29例，年齡41～92歲，平均(70.8±11.5)歲，有63例成功置入支架。所有患者均經B超、CT、MRCP或ERCP診斷為肝門部膽管癌，且已經失去手術機會或放棄手術治療。

1.2 入選標準

1.2.1 診斷標準[7]①臨床表現：皮膚及鞏膜黃染，伴或不伴有皮膚瘙癢、發(fā)熱、腹痛、體重減輕，小便深黃或大便陶土樣改變；②實驗室檢驗：血清總膽紅素、直接膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶、谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶明顯升高，腫瘤標志物(CA-199、CEA等)異常；③影像學檢查：經B超、CT、MRI、MPCP、ERCP等檢查證實膽道梗阻，且除外膽道結石等良性病變所致的梗阻。

1.2.2 納入標準 ①結合臨床表現、體征、實驗室檢查及影像學檢查診斷為肝門部膽管癌者；②拒絕外科手術或有外科手術禁忌癥者；③同意內鏡手術治療并簽署同意書。

1.2.3 排除標準 ①合并嚴重內外科疾病，不能耐受內鏡手術治療者；②凝血功能障礙者；③對碘造影劑過敏者；④術前術后臨床資料不完善者。

1.3 方法

1.3.1 術前準備 納入研究的患者術前均行B超、CT、MRCP明確梗阻部位及類型，并簽署手術同意書；觀測患者術前臨床表現、體征、肝功能指標。

1.3.2 ERCP檢查 常規(guī)行ERCP，沿導管插入導絲，穿過狹窄部位到達擴張的左、右肝管，如左、右肝管受腫瘤侵犯而狹窄，爭取抵達擴張的二級膽管分支。導絲插入成功后，必要時可循導絲插入擴張導管，對狹窄部位進行擴張，置入塑料或金屬引流支架。支架的選擇根據患者梗阻類型、年齡、經濟條件等因素決定。

1.3.3 術后治療 觀測患者術后臨床表現、體征、肝功能及術后2 h、24 h血清淀粉酶，并對術后并發(fā)癥進行統(tǒng)計。

1.3.4 隨訪 對所有患者進行包括門診復診、電話隨訪等方式的隨訪，計算患者支架中位通暢期及中位生存期，繪制生存曲線。

我們國家在貿易上發(fā)展快速，產品多層次化、多樣化、高精尖化，在產品升級改造過程當中，應繼續(xù)增加其產品的附加值，對產品的新加工力度不斷加強，實現全線產品的升級改造，將更多的高精尖技術融合到我們的傳統(tǒng)產業(yè)當中，加大更多的研發(fā)投入，尤其是自主知識產權的開發(fā)，要掌握更多的核心技術。例如我們國家正大力投入的芯片技術，增加其投入和科技含量，樹立自己的品牌，不斷加大生產過程中貿易投入產品的比重，同時減少國產投入的比重，來避免人民幣匯率波動以及相應的金融工具改變對出口產品價格的影響，升級改造產品結構就是要提升產品的價格競爭力以及科技含量競爭力。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 觀察指標

①收集記錄患者的一般資料、置入支架類型及療效；②記錄患者ERCP前后臨床不適癥狀(腹痛、黃疸、寒戰(zhàn)發(fā)熱、惡心嘔吐)的發(fā)生情況；③記錄患者術前、術后TBIL、ALT、AST、GGT、ALP含量；④記錄患者術中出血、穿孔及術后急性胰腺炎、一過性高胰淀粉酶血癥、膽道感染發(fā)生情況；⑤記錄患者術后支架通暢時間及生存時間。

1.4.2 療效評價

(1)支架置入成功：支架通過膽管狹窄處，有膽汁或造影劑從膽管或支架流出。

(2)有效引流標準：①顯效，黃疸迅速消退，術后1周總膽紅素下降1/3以上，或兩周內降至50 umol/L以下；②有效，黃疸有所下降，術后1周總膽紅素下降不足1/3，或兩周內未降至50 umol/L以下；③無效，黃疸下降不明顯甚至升高[8]。因此術后肝功能指標要記錄至術后2周，以判斷引流有效率。

(3)支架通暢時間：自患者支架置入至再次出現黃疸或有膽管炎表現或患者死亡，并排除膽管結石等其他疾病。

(4)患者生存時間：自患者手術日至死亡日或隨訪結束日。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般資料

共納入研究70例患者，按照Bismuth分型[9]分為肝門部膽管癌Ⅱ型10例(14.3%)，Ⅲ型29例(41.4%)，Ⅳ型31例(44.3%)。癥狀及體征：黃疸61例(87.1%)，腹痛39例(55.7%)，寒戰(zhàn)發(fā)熱24例(34.3%)，惡心嘔吐12例(17.1%)，體重減輕13例(18.6%)。

2.2 支架置入前后實驗室指標及臨床癥狀比較

70例HCCA患者中成功置入支架63例，成功置入支架HCCA患者術后肝功能各項指標均較術前相比顯著降低(P<0.05)，見表1；術后各臨床癥狀發(fā)生率均較術前明顯降低(P<0.05)，見表2。

表1 成功置入支架HCCA患者術前與術后實驗室指標比較

注：#采用配對樣本t檢驗；*采用Wilcoxon符號秩和檢驗

表2 成功置入支架HCCA患者術前與術后臨床癥狀比較 [n(%)]

2.3 單側、雙側塑料支架置入成功率比較

納入研究的Ⅱ型肝門部膽管癌均成功放置單側支架，為避免分型對單、雙支架置入的分析結果帶來偏倚，在進行單側、雙側塑料支架對比分析時將Ⅱ型肝門部膽管癌排除。因此，將肝門部膽管癌Ⅲ型和Ⅳ型患者60例，根據置入塑料支架的數量分為單塑料支架組33例，雙塑料支架組27例。兩組術前對研究結果可能有影響的資料進行對比均無顯著性差異，見表3。單塑料支架組支架置入成功31例(93.9%)；有2例置入支架失敗，均行經皮穿刺膽道引流術。雙塑料支架組成功置入支架22例(81.5%)；有5例置入失敗，其中3例僅置入單側支架，剩余2例行經皮穿刺膽道引流術。兩組置入成功率無統(tǒng)計學差異(連續(xù)校正2=1.191,P=0.275)。

表3 單塑料支架與雙塑料支架術前一般資料對比

2.4 成功置入支架患者療效比較

將成功置入支架的Ⅲ型、Ⅳ型HCCA患者分為單側塑料支架組(A組)31例、雙塑料支架組(B組)22例，A、B兩組一般資料進行比較無明顯差異，見表4。比較兩組的引流有效率、并發(fā)癥發(fā)生率、支架中位通暢期及患者生存期。

表4 A、B兩組一般資料對比

2.4.1 有效引流率 A、B組有效引流率分別為58.1%、72.7%，兩組比較無統(tǒng)計學差異(2=1.203,P=0.273)。

2.4.2 并發(fā)癥 A組發(fā)生術后并發(fā)癥發(fā)生率為25.8%(8/31)，其中一過性高胰淀粉酶血癥1例(3.2%)，輕度急性胰腺炎3例(9.7%)，膽道感染2例(6.5%)，消化道術中出血2例(6.5%)；B組并發(fā)癥發(fā)生率為54.5%(12/22)，其中一過性高胰淀粉酶血癥2例(9.1%)，輕度急性胰腺炎4例(18.2%)，膽道感染7例(31.8%)。B組術后總體并發(fā)癥發(fā)生率高于A組(2=4.523,P=0.033)，其中B組膽道感染的發(fā)生率(31.8%)也顯著高于A組的6.5%(2=4.212，P=0.040)。

2.4.3 支架中位通暢期及術后中位生存期 63例患者總體中位生存期為249天。A、B兩組支架中位通暢期分別為130天、143天，相比無統(tǒng)計學差異(2=3.567，P=0.059)； A、B兩組生存期分別為233天、267天，比較差異無統(tǒng)計學意義(2=1.494，P=0.222)，見圖1。

圖1 單塑料支架組與雙塑料組的Kaplan-Meier生存曲線分析

3 討論

肝門部膽管癌占全部肝外膽管癌的40%～60%，發(fā)病率有逐漸增高趨勢。已知的危險因素有原發(fā)性硬化性膽管炎、肝吸蟲感染、肝內膽管結石，但多數為散發(fā)病例，且無明顯的刺激因素[2]。因肝門部膽管癌對放化療不敏感，預后差，長期生存率低，目前的治療多以姑息性膽道引流為首選。

肝門部膽管癌早期診斷仍具有極大挑戰(zhàn)，患者就診時多以黃疸為主要臨床表現，其余可表現為腹痛、惡心嘔吐、發(fā)熱，部分患者可有體重減輕。目前根治性手術切除仍是肝門部膽管癌患者獲得長期生存的最有效手段，但由于肝門部解剖結構特殊，手術復雜，且當患者因黃疸就診時多處于疾病晚期，手術切除率低[3]，并且外科手術創(chuàng)傷大，手術治療費用高、住院時間長、并發(fā)癥多，ERCP支架內引流術與手術總體生存率相比無統(tǒng)計學差異[10]。同時多數患者高齡并伴有多系統(tǒng)疾病難以耐受手術。內鏡下支架置入術具有創(chuàng)傷小、恢復快的優(yōu)點，且膽汁引流經過人體自然管道，符合生理性膽汁排泄，對消化功能影響小，可減少體液丟失及體內水電解質紊亂的發(fā)生[11]。因此內鏡下姑息性膽道引流越來越多的應用于臨床。

一項前瞻性研究[12]評價了133例膽管癌患者的生存率和質量，結果顯示內鏡下膽道減壓引流能快速改善患者的生活質量。本研究也顯示，肝門部膽管癌患者行內鏡下支架置入術后，臨床癥狀均明顯改善，術后肝功能各項指標均明顯下降。因此，內鏡下支架置入術對短期內改善患者肝功能、提高生活質量有重大意義。

對于膽管支架類型的選擇，自彭式金屬支架(SEMS)與塑料支架相比，其優(yōu)點表現為：內經寬、表面光滑，因此不容易發(fā)生堵塞，術后并發(fā)癥發(fā)生率和再介入率相對較低[13]。但金屬支架常為永久性置入，且價格昂貴。塑料支架具有價格便宜、臨床操作簡單、可更換的優(yōu)點。有學者認為預計生存期超過3個月的患者選用金屬支架更具優(yōu)勢[14]。對于應放置支架數量的多少仍存在較多爭議。BismuthⅠ型肝門部膽管癌患者多放置單個塑料支架或金屬支架即可獲得明顯引流效果，而對于BismuthⅡ型及以上分型的肝門部膽管癌，腫瘤已侵犯肝總管匯合部及以上，常合并多部位膽管阻塞，左右肝管常不相通，理論上單側支架置入難以實現膽管的有效引流，但雙側支架置入在臨床應用中操作難度較大，當置入一側支架后，因膽管擴張擠壓鄰近狹窄膽道，進一步加重周圍膽管狹窄及梗阻程度，因此內鏡下向鄰近膽道置入第二根支架時，操作難度加大，也更容易發(fā)生膽道的損傷。本研究對單側塑料支架組與雙側塑料支架組進行分析，顯示雙側塑料支架組術后并發(fā)癥發(fā)生率較高，尤其膽管炎的發(fā)生率，這與國內蘇樹英的一項隨機對照研究結果相似[15]。另有研究[16]顯示單側支架置入與雙側支架置入的引流有效率、支架通暢期及患者生存期均無明顯差異，本研究得出類似結論。因此認為單側塑料支架置入可獲得與雙側塑料支架置入同樣的引流效果。但也有研究得出雙側支架置入的引流有效率明顯高于單側支架置入[17]，且有人認為單支架置入常難以實現有效膽汁引流，并有可能因膽汁引流不暢引發(fā)嚴重膽道感染[18]。國內也有研究顯示采用雙側膽道引流的通暢時間、生存時間均優(yōu)于單側膽道引流[19]。因此，對于選擇單側引流還是雙側引流，目前仍需要多中心的臨床試驗性研究。傾向于單側引流的學者多偏向于考慮其操作簡單、術后并發(fā)癥少，而傾向于雙側引流的學者多是傾向于考慮其能保證多個膽道足夠的引流減黃。臨床中應由經驗豐富的醫(yī)師權衡利弊，針對不同的患者選擇不同的引流方案。

肝門部膽管癌Ⅳ型患者膽道梗阻往往較重，內鏡下造影劑有時并不能通過梗阻段，導致梗阻段以上膽管不顯影，從而支架置入失敗。因此對于BismuthⅣ型的晚期患者，部分學者選擇經皮膽道引流術行減黃治療，認為其可以實現多支膽道分別引流，也可減少ERCP術后膽道感染的發(fā)生率[20]。但也有人認為經皮穿刺膽道引流與ERCP在減黃效果方面無顯著差異，其可作為ERCP失敗后的第二選擇方案[21]。

綜上所述，內鏡下支架置入能顯著改善患者臨床癥狀及肝功能，并可延長患者生存期。因單塑料支架引流與雙塑料支架引流置入成功率及引流有效率相比無明顯差異，因此認為對于肝門部膽管癌Ⅲ型和Ⅳ型的晚期患者，置入單側塑料支架可獲得與雙塑料支架同樣的引流效果。該研究為回顧性分析，對于不同分型肝門部膽管癌引流方式的選擇，仍需要大樣本多中心隨機對照實驗的進一步對比研究。