馬佳麗，蔣煜，艾正琳，胡居龍，周玉玲，梁秀霞，李坪

食管胃靜脈曲張破裂出血(gastroesophageal variceal bleeding， EVB)是肝硬化失代償期的常見危重并發(fā)癥，發(fā)病兇險，病死率高。盡管近年隨著藥物、內(nèi)鏡、介入、外科手術(shù)等治療方法的不斷進展，6周的死亡率高達20%左右[1]。約50%新診斷的肝硬化患者合并有食管胃靜脈曲張，每年約有7%～8%的患者發(fā)展為食管胃靜脈曲張，或原有的靜脈曲張加重，每年約有12%的患者發(fā)生首次食管胃靜脈曲張破裂出血[2]。胃靜脈曲張發(fā)生率低于食管靜脈曲張，胃靜脈曲張破裂出血發(fā)生幾率比食管靜脈曲張破裂出血約低50%，然而，一旦發(fā)生胃靜脈曲張破裂出血，輸血率和死亡率均高于食管靜脈曲張破裂出血[3-4]。胃靜脈曲張(gastro-oesophageal varices， GOV)的分型是根據(jù)其與食管靜脈曲張的關(guān)系及在胃內(nèi)的分布[3]，分為GOV1型，為連續(xù)的食管曲張靜脈沿胃小彎延伸至賁門以下2～5 cm，曲張靜脈比較直，最為常見，約占所有胃靜脈曲張的70%；GOV2表現(xiàn)為曲張靜脈沿胃大彎測延伸并超過賁門，血管更長及迂曲，或呈結(jié)節(jié)隆起樣改變，約占21%。孤立性胃靜脈曲張(isolated gastric varices，IGV)根據(jù)曲張靜脈在胃內(nèi)的分布分為2型，IGV1型多位于胃底部，約占7%，IGV2型位于胃體、胃竇或幽門周圍，僅占2%。IGV1的出血率最高，約達78%；GOV2其次，約為55%；GOV1和IGV2的出血率約為10%[5]。胃靜脈曲張及出血的處理，一直臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。胃靜脈曲張及出血的治療，多采用組織膠注射或套扎等治療[6]，從現(xiàn)實操作來講，套扎很少用于胃靜脈曲張的治療，因為套扎圈脫落及其在曲張靜脈遺留的潰瘍，大大增加了靜脈曲張出血及死亡的風(fēng)險[2]。本研究對近10年內(nèi)，于我院行內(nèi)鏡下精準(zhǔn)食管靜脈曲張斷流術(shù)(endoscopic selective varices devascularization， ESVD)的肝硬化伴食管靜脈曲張破裂出血患者進行回顧性研究，評價其近期、遠(yuǎn)期療效及生存情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2010年10月至2017年12月，因肝硬化伴食管胃靜脈曲張破裂出血于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院就診，并行ESVD治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)患者的臨床數(shù)據(jù)、影像學(xué)檢查和/或病理組織學(xué)檢查結(jié)果，符合肝硬化診斷；②因活動性的胃靜脈曲張破裂出血就診；③行ESVD治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有肝癌或其他惡性腫瘤患者；②合并心、肺、腎、腦、血液等重要臟器嚴(yán)重疾病影響患者生存期者；③曾接受TIPS、脾栓塞、脾切除+斷流術(shù)等門脈高壓干預(yù)治療患者；④臨床資料不完整，數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失者。最終納入患者827例。此次研究方案獲首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)【京地倫科字(2018)第(021)-01號)】。

1.2 儀器與材料

內(nèi)鏡設(shè)備使用OLYMPUS 260/H260，附件及使用藥品為波士頓一次性穿刺針23 G，組織膠(貝朗，康派特)，聚桂醇(陜西天宇)。

1.3 治療方法及療效評估

術(shù)前常規(guī)予血管活性藥物(特例加壓素、生長抑素及其類似物)、預(yù)防抗生素(頭孢美唑)，貧血較重者予輸血治療，長期使用非選擇性β受體阻滯劑患者予暫時停用，待出血停止后繼續(xù)長期使用。ESVD根據(jù)患者門脈CTA及胃鏡下曲張靜脈走形，輔助以鈦夾、超聲內(nèi)鏡。內(nèi)鏡下用透明穿刺針尋找血管來源支，選擇血管來源支作為靶靜脈，采用改良的“三明治夾心法”，快速向血管內(nèi)注射聚桂醇2.0～3.0 mL+組織膠0.5～1.0 mL+空氣2.5 mL+生理鹽水3.0 mL(STAN)。注射針及操作部有效長度約1.5 m，容量約1.2 mL，將聚桂醇和組織膠注入血管后還有2.5 mL空氣注入注射針內(nèi)，可是注射針內(nèi)的組織膠一次性完全注射入靜脈內(nèi)。注射完畢，撤回針尖，外鞘輕壓注射點3～5 s后拔針，防治組織膠外溢、阻塞內(nèi)鏡通道，影響視野。用穿刺針多點穿刺來判斷食管胃血流是否阻斷，如已充分阻斷，首次治療完成。1～2周內(nèi)復(fù)查，根據(jù)血流有無充分阻斷酌情再次治療或3月后復(fù)查。若患者靜脈曲張基本消除，每隔6月-1年入院復(fù)查或通過電話隨訪方式了解再出血及生存情況。隨訪截止至患者死亡或2018年10月30日。

1.4 觀察指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

記錄患者入院后內(nèi)鏡治療前1周內(nèi)的常規(guī)人口學(xué)及臨床指標(biāo)，如年齡、性別、血常規(guī)(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板)、肝腎功能(AST、ALT、總膽紅素、白蛋白、肌酐)、凝血(國際化標(biāo)準(zhǔn)比值)、腹部超聲(門脈內(nèi)徑、脾臟厚度)及肝硬化并發(fā)癥(腹水、肝性腦病)情況等。內(nèi)鏡下可見曲張靜脈活動性出血(滲血、噴血)，在未發(fā)現(xiàn)其他部位有出血灶，但有明顯靜脈曲張的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)有血栓頭，定義為食管胃靜脈曲張破裂出血[7]。早期再出血：出血控制后72 h至6周內(nèi)活動性出血；遲發(fā)性再出血：出血控制6周后出現(xiàn)活動性出血[8]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

自2010年10月至2017年12月，共納入827例肝硬化伴食管胃靜脈曲張破裂出血，并行ESVD治療患者。男性594例，女性234例，平均年齡(49.92±10.65)歲，白細(xì)胞(4.73±3.33)×109/L，中性粒細(xì)胞(3.39±2.86)×109/L，血紅蛋白(92.48±27.87)g/L，血小板(77.01±56.47)×109/L，ALT(40.83±68.24)U/L，AST(47.53±73.64)U/L，總膽紅素(28.64±46.10)μmol/L，肌酐(69.30±60.04)μmol/L，白蛋白(32.67±6.12)g/L，國際化標(biāo)準(zhǔn)比值((international normalized ratio, INR)1.32±0.24，門脈內(nèi)徑(12.80±2.11)mm，脾臟厚度(54.25±10.37)mm。

2.2 再出血情況

827例肝硬化伴食管胃靜脈曲張破裂出血患者在組織膠注射治療后，均成功止血(圖1)。我們通過追訴病歷記錄及電話隨訪方式，了解患者的再出血情況。827例患者中，早期再出血16例，占1.93%；遲發(fā)性再出血248例，占29.99%。

圖1急性胃靜脈曲張出血及內(nèi)鏡下組織膠注射治療 A：急性胃靜脈曲張破裂出血；B：胃靜脈曲張出血內(nèi)鏡下組織膠注射治療

2.3 生存情況

827例患者平均隨訪時間為59個月，隨訪時間達3年的603例患者中115例死亡，隨訪時間達5年的435例患者143例死亡。患者1年、2年、3年、4年及5年的累計生存率為91.8%、88.6%、85.3%、81.9%和79.5%(圖2)。以死亡為研究終點，將死亡患者分為2組，1年內(nèi)死亡患者68例和1年后死亡患者85例。我們將兩組患者的入院后行胃鏡治療前的常規(guī)臨床及實驗室指標(biāo)進行比較，發(fā)現(xiàn)年齡、脾臟厚度、ALT、AST、總膽紅素、肌酐、國際化標(biāo)準(zhǔn)比值及Child 評分在兩組間存在顯著差異。生存期較長患者的肝臟功能優(yōu)于短期內(nèi)死亡組(表1)。

圖2 ESVD術(shù)后患者生存曲線

表1 1年內(nèi)死亡及1年后死亡患者指標(biāo)差異

注：以上資料為患者入院后內(nèi)鏡治療前數(shù)據(jù)

3 討論

組織膠注射治療是目前國際上公認(rèn)的胃靜脈曲張出血的主要治療方法，在控制出血方面效果良好[9]。在這部分患者中，被證明比結(jié)扎和硬化治療更有效和安全，并且在歐洲、中東和亞洲被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，使用已超過25年[10]。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)，胃底組織膠注射治療食管胃靜脈曲張有較好的預(yù)防出血的療效[11]。傳統(tǒng)的治療方法為“三明治夾心法”(碘油-組織膠-碘油)，已取得了較好的療效，但碘油是一種栓塞劑，有導(dǎo)致異位栓塞發(fā)生的可能。由李坪主任首先提出的ESVD，通過精準(zhǔn)探尋并阻斷食管胃靜脈曲張來源支的方法，來治療食管胃靜脈曲張。在胃底尋找主干血管來源支，先用聚桂醇充分灌注血管，再用組織膠封堵血管。聚桂醇為血管粘膜硬化劑，大量注射于粘膜內(nèi)將會產(chǎn)生深大的潰瘍，甚至穿孔，組織膠準(zhǔn)確注射與血管內(nèi)，可阻斷血流，其組織相容性好，即使部分注射于組織內(nèi)，對機體損傷小?？諝饪杀ＷC組織膠第一時間進入血管，防止助手配合失誤，造成組織膠堵針，空氣滯留在組織膠內(nèi)，無法進入體循環(huán)，臨床使用中無空氣栓塞發(fā)生的出現(xiàn)。ESVD充分發(fā)揮了這3種物質(zhì)的長處，協(xié)同作用，達到治療食管胃靜脈曲張的目的[12]。

Al-Bawardy等人將成功的胃靜脈曲張栓塞(gastric variceal obstruction)定義為組織膠注射治療后1月內(nèi)無再發(fā)出血，他們發(fā)現(xiàn)，進行傳統(tǒng)的組織膠注射治療后，1月內(nèi)再出血率為8%[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，進行ESVD治療后，6周內(nèi)的再出血率為1.93%，明顯低于傳統(tǒng)治療組。美國三級醫(yī)院近10年的數(shù)據(jù)(2005.6-2015.5)發(fā)現(xiàn)，57例患者因急性的胃靜脈曲張破裂出血行內(nèi)鏡下組織膠注射治療，2例患者發(fā)生早期再出血，再出血率為3.5%；對其中41例患者進行了隨訪，8例患者在1年內(nèi)發(fā)生了再出血，出血率19.5%[13]。也有一些研究發(fā)現(xiàn)更高的再出血率，Koziel等人回顧性分析了35例因大量胃靜脈曲張出血行緊急內(nèi)鏡下組織膠注射治療患者35例，32例患者(91.4%)成功止血，6例患者在治療后4天內(nèi)發(fā)生再出血，再出血率高達17%[14]。本研究中，對我院8年余來，采用ESVD方法治療急性食管胃靜脈曲張破裂出血患者，早期再出血率(72h-6周)僅為1.93%，明顯高于傳統(tǒng)治療患者。目前國內(nèi)指南將遲發(fā)性出血定義為出血控制6周后出現(xiàn)活動性出血，即出血控制后6周至患者死亡前再發(fā)出血均考慮為遲發(fā)出血，遲發(fā)出血的時間定義國內(nèi)外尚不一致，相關(guān)研究較少，Akahoshi等人發(fā)現(xiàn)組織膠注射治療后，1年，5年及10年的累計無再出血率約為64.7%，57.2%和48.2%[15]。本研究對827例患者進行隨訪研究，統(tǒng)計遲發(fā)再出血率為29.99%，明顯優(yōu)于前期傳統(tǒng)治療研究報道。

本研究中，患者1年、2年、3年、4年及5年的累計生存率為91.8%、88.6%、85.3%、81.9%和79.5%，相比較6周死亡率高達20%[1]，患者的存活率明顯提高。韓國有一項較大樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，127例胃靜脈曲張接受組織膠注射治療患者，6個月，1年，3年和5年的累計生存率分別為92.1%，84.2%，64.2%和45.3%，均明顯低于本研究的ESVD組患者[16]。

我們將1年內(nèi)死亡患者和1年后死亡患者進行比較，生存期長的患者顯示出更好的肝功能，肝硬化患者食管胃靜脈曲張破裂出血的發(fā)生與患者肝臟功能明顯先關(guān)，肝臟功能越差，出血率越高[17]。靜脈曲張破裂出血被認(rèn)為是肝硬化失代償?shù)谋憩F(xiàn)，但是死亡率與患者是否合并有其他并發(fā)癥相關(guān)，若為患者唯一的肝硬化并發(fā)癥，其5年死亡率為20%，但若合并有腹水、肝性腦病等其他并發(fā)癥，5年死亡率大于80%[18-19]。本研究將隨訪過程中死亡患者以1年死亡為臨界線，生存期較長患者擁有更好的肝臟功能，與前期研究結(jié)果相一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，ESVD作為一種全新的微創(chuàng)手術(shù)方式，治療食管胃靜脈曲張，經(jīng)過8年余的隨訪，發(fā)現(xiàn)其近期療效及遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于傳統(tǒng)治療組，體現(xiàn)良好的治療效果，使廣大食管胃靜脈曲張患者從中獲益。