孟憲欣，管澤毅，葛吉生，王希柳，秦永生，王大寧，彭 朋*

間歇運動干預自發(fā)性高血壓大鼠病理性心臟肥大：運動強度與健康效應(yīng)的關(guān)系

孟憲欣1，管澤毅1，葛吉生1，王希柳1，秦永生2，王大寧2，彭 朋2*

（1．青島大學 體育學院，山東 青島 266071；2．中國人民武裝警察部隊后勤學院 衛(wèi)生勤務(wù)系，天津 300309）

：體力活動的健康促進效應(yīng)與運動強度呈現(xiàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系。中低強度持續(xù)有氧運動已成為諸多慢性非傳染性疾病患者（包括但不限于心力衰竭、高血壓、糖尿病、肥胖等）一級和二級預防的重要策略，然而間歇運動尤其是高強度間歇運動（HIIT）的療效（特別對心血管疾病患者）仍存在爭議。：對比長期不同強度間歇運動對自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）病理性心臟肥大的作用并在心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能和分子等層面分析其調(diào)控機制，探討運動強度與健康效應(yīng)的關(guān)系，為制定針對心血管疾病患者的最佳運動康復處方提供循證依據(jù)和有效方法。：45只雄性SHR隨機分為安靜對照組（SHR-SED）、中等強度間歇運動組（SHR-MIIT）和HIIT組（SHR-HIIT），同時將15只年齡、性別相匹配的Wistar-Kyoto大鼠作為正常血壓組（WKY）。WKY和SHR-SED組動物保持安靜狀態(tài)，SHR-MIIT、SHR-HIIT組分別進行18周MIIT或HIIT。末次實驗后48 h利用無創(chuàng)血壓儀測定尾動脈血壓，超聲心動圖檢測心臟結(jié)構(gòu)與功能，H&E和Masson染色進行組織病理學觀察并分別獲取心肌細胞橫斷面積（CSA）和間質(zhì)膠原容積分數(shù)（CVF），RT-PCR法檢測心肌胚胎基因[心房鈉尿肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）和β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）]mRNA表達量，Western blot法檢測病理性[鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細胞核因子（Cn/NFAT）]和生理性[磷脂酰肌醇-3激酶/Akt（PI3-K/Akt）]心臟肥大信號途徑各蛋白表達量。：1）心臟形態(tài)與結(jié)構(gòu)：SHR-SED組左心室出現(xiàn)向心性肥大（心腔縮窄、室壁增厚、CSA升高），CVF增加（＜0.05）；SHR-MIIT組左心室發(fā)生離心性肥大（心腔擴張、室壁厚度），CVF下降（＜0.05）；SHR-HIIT組心臟同樣發(fā)生離心性肥大，但心腔擴張同時室壁變薄，CVF進一步增加（＜0.05）。2）心功能：SHR-SED組左心室射血分數(shù)（LVEF）下降（＜0.05）；與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組LVEF升高（＜0.05），而SHR-HIIT組則進一步下降（＜0.05）。3）胚胎基因表達：SHR-SED組ANP、BNP和β-MHC mRNA表達量均上調(diào)（＜0.05）；與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組各胚胎基因表達量均下降（＜0.05），SHR-HIIT組BNP和β-MHC升高（＜0.05）。4）心臟肥大信號分子蛋白表達：SHR-SED組CnAβ升高（＜0.05）、p-NFATc3/t-NFATc3比值降低（＜0.05），PI3-K（p110α）和p-Akt/t-Akt比值無顯著性變化（＞0.05）；與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組CnAβ下降（＜0.05），p-NFATc3/t-NFATc3比值、PI3-K（p110α）和p-Akt/t-Akt比值升高（＜0.05），SHR-HIIT組CnAβ、PI3-K（p110α）和p-Akt/t-Akt比值升高（＜0.05），p-NFATc3/ t-NFATc3比值下降（＜0.05）。：長期間歇運動對高血壓的健康效應(yīng)存在運動強度依賴性，MIIT誘導SHR心臟由病理性肥大向生理性肥大轉(zhuǎn)變并改善心功能，而HIIT則加重心臟重塑并加速心力衰竭進展，其機制與不同強度間歇運動對心肌膠原代謝、胚胎基因表達以及Cn/NFAT和PI3-K/Akt信號通路的調(diào)控存在差異有關(guān)。因此，中等強度運動仍然是高血壓患者臨床康復的最佳方式，HIIT的安全性和有效性有待進一步證實。

間歇運動；運動強度；自發(fā)性高血壓大鼠；心臟肥大；心臟重塑

心臟肥大是高血壓患者心臟重塑的主要外在表現(xiàn)，因心肌細胞體積增大和/或細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）增多所致，最終導致心功能失代償以及心力衰竭，屬于“病理性心臟肥大”（Shenasa et al.,2017）。相反，運動員經(jīng)歷長期規(guī)律訓練同樣可發(fā)生心臟肥大，但心功能增強、運動能力提高，稱為“運動員心臟”，隸屬“生理性心臟肥大”（Bessem et al.,2018）。病理性與生理性心臟肥大具有本質(zhì)區(qū)別，其形成機制與不同信號途徑激活有關(guān)（Nakamura et al.,2018），鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細胞核因子（calcineurin/nuclear factor of activation T cell，Cn/NFAT）和磷脂酰肌醇-3激酶/Akt（phosphoinositide 3-kinase/Akt，PI3-K/Akt）分別是介導兩種心臟肥大的主要信號轉(zhuǎn)導通路。

中低強度持續(xù)有氧運動（以下簡稱“有氧運動”）是高血壓臨床運動康復的主要形式且已成為多種慢性非傳染性疾?。òǖ幌抻谛牧λソ摺⒏哐獕?、糖尿病、肥胖等）患者一級和二級預防的重要策略（Swift et al.,2013）。越來越多的證據(jù)顯示出運動對健康以及生活方式疾病的良好作用（Swift et al.,2013），因此個性化運動處方成為亟待解決的課題。研究證實（Hussain et al.,2016），體力活動的健康促進作用與運動強度呈現(xiàn)劑量－反應(yīng)關(guān)系，高強度運動的心臟健康效應(yīng)是中等強度的2倍。然而針對競技運動員（Mousavi et al.,2009）以及實驗動物（Kaleta et al.,2017）的研究亦發(fā)現(xiàn)，長期高強度運動可引起心臟病理性重塑并誘發(fā)心血管不良事件。因此，運動的健康效應(yīng)存在“強度閾值”，超出這一閾值則造成適應(yīng)不良。

間歇運動是近年來競技體育界與大眾健身領(lǐng)域新興的運動方式，按照強度可分為中等強度間歇運動（moderate-intensity interval training，MIIT）和高強度間歇運動（high-intensity interval training，HIIT），其中MIIT的作用較為肯定（Batacan et al.,2014; Borges et al.,2014），而HIIT對心臟（尤其是病理狀態(tài)下）的作用尚存在爭議（范朋琦 等,2018；王增喜 等,2018; Hafstad et al.,2013; Holloway et al.,2015; Lu et al.,2015; Novoa et al.,2017）。因此，本研究通過設(shè)計兩種不同強度間歇運動（即MIIT和HIIT），旨在對比長期（18周）間歇運動對SHR心臟肥大的作用并在心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能和分子等層面分析其調(diào)控機制，探討運動強度與健康效應(yīng)的關(guān)系。我們假設(shè)，不同強度間歇運動均可改善SHR病理性心臟肥大并抑制心臟重塑，HIIT的效果理應(yīng)更為顯著。

1 研究對象與方法

1.1 實驗動物與分組

45只12周齡SPF級雄性SHR，體質(zhì)量（220±18） g，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，許可證號：SCXK（京）2018-0027。將實驗動物隨機分為安靜對照組（SHR-sedentary，SHR-SED，=15）、MIIT組（SHR-MIIT，=15）和HIIT組（SHR-HIIT，=15），同時以15只同齡雄性Wistar-Kyoto大鼠作為正常血壓組（WKY）。動物飼養(yǎng)環(huán)境：溫度20～22℃，1個標準大氣壓，相對濕度50%～60%，12:12 h明暗周期，分籠飼養(yǎng)（3只/籠），自由進食水。

大鼠適應(yīng)環(huán)境1周后開始正式實驗。WKY和SHR-SED組動物保持安靜狀態(tài)，SHR-MIIT、SHR-HIIT分別進行18周MIIT或HIIT。在實驗過程中，由于拒跑、意外死亡等原因，共剔除6只大鼠，因此最終樣本量=54，其中WKY組（=15）、SHR-SED組（=15）、SHR-MIIT組（=13）和SHR-HIIT組（=11）。

1.2 運動方案

大鼠先進行5天跑臺適應(yīng)性訓練（速度：10～15 m/ min，坡度：0°，時間：30 min/天），隨后參照課題組前期建立的方法（范朋琦等,2018）測定大鼠運動能力：起始負荷為5 m/min，每2 min增加1.5 m/min，直至力竭（坡度始終為0°），記錄峰值跑速（peak running velocity，PRV）。

根據(jù)Hoydal等（2007）建立的大鼠跑速與最大攝氧量（maximal oxygen uptake，V?O2max）關(guān)系以及課題組前期研究（范朋琦等,2018）制定跑臺運動方案（表1），運動強度、運動時間、完成組數(shù)以及運動頻率逐漸遞增。分別于第4、8、12和16周重新測定PRV以及時調(diào)整運動強度（跑速）。

表1 18周運動方案

注：[5×(60% PRV×1 min+40% PRV×1 min)]×3表示以60% PRV運動1 min后以40% PRV運動1 min，依次交替重復5個循環(huán)，3周/次，其他方案以此類推。

1.3 血壓以及心臟結(jié)構(gòu)與功能測定

每周訓練前以及末次訓練后48 h，采用智能無創(chuàng)血壓測量儀（BP-2010E，日本Softron Biotechnology公司）以Tail-Cuff法測定大鼠尾動脈血壓，方法為：先將大鼠放入固定器中，隨后將固定器和大鼠尾部放置在預熱的加熱板上穩(wěn)定3 min，通過氣囊自動加壓阻斷動脈血流，讀取軟件顯示的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），連續(xù)測定3次，取均值。

末次血壓測定后稱量體質(zhì)量（body mass，BM），隨后腹腔注射戊巴比妥鈉（0.1 mg/kg）麻醉動物并取仰臥位固定，胸部備皮，用高分辨率小動物超聲影像系統(tǒng)（Vevo 3100，加拿大VisualSonics公司）檢測心臟結(jié)構(gòu)和功能，探頭頻率為14 MHz，（取胸骨旁左心室短軸切面進行測量）取左心室乳頭肌水平進行二維短軸掃描（M超），掃描速度100 mm/s。檢測參數(shù)包括：左心室舒張末期直徑（left ventricular end-diastolic diameter LVEDD）、左心室收縮末期直徑（left ventricular end- systolic diameter，LVESD）、左心室壁厚度（left ventricular wall thickness，LVWT）和左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.4 大鼠取材

超聲檢測后處死動物，取出心臟后稱重（心臟質(zhì)量，heart mass，HM），迅速分離左心室（保留室間隔和左心室游離壁）并稱重（左心室質(zhì)量，left ventricular mass，LVM），分別計算與體質(zhì)量的比值作為心臟質(zhì)量指數(shù)（heart mass index，HMI）和左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）。在左心室最大橫徑處橫切將其分為兩部分，一部分用于心肌病理組織學觀察，另一部分用錫紙包裹投入液氮并迅速轉(zhuǎn)移至－80℃低溫冰箱凍存待測。分離腎上腺和胸腺并稱重，分別計算與體質(zhì)量的比值作為腎上腺質(zhì)量指數(shù)和胸腺質(zhì)量指數(shù)（代表慢性應(yīng)激參數(shù)），以檢測是否發(fā)生腎上腺肥大和胸腺萎縮。

1.5 心肌病理組織學觀察

于心臟橫切面取厚度為2 mm組織，用4%多聚甲醛溶液固定24 h，石蠟包埋并利用病理切片機（RM2255，德國徠卡儀器有限公司）制作5 μm切片。用蘇木素－伊紅（hematoxylin and eosin，H&E）染色心肌細胞，倒置相差顯微鏡（IX71，日本Olympus公司）下選取10個視野，觀察細胞排列、細胞核以及細胞形態(tài)等情況，用圖像分析軟件（Image Pro Plus 6.0，美國Media Cybernetics公司）測量心肌細胞橫斷面積（cross-sectional area，CSA）。用Masson染色膠原纖維，測量結(jié)締組織面積與所測視野面積的比值作為間質(zhì)膠原容積分數(shù)（collagen volumetric fraction，CVF），測量儀器、方法以及軟件同H&E染色。

1.6 胚胎基因mRNA表達檢測

RT-PCR法測定胚胎基因mRNA表達量，包括心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和β-肌球蛋白重鏈（β-myosin heavy chain，β-MHC）。取30 mg心肌組織按照Trizol試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司）說明提取總RNA，逆轉(zhuǎn)錄獲取cDNA，隨后利用實時熒光定量PCR儀（7500型，美國ABI公司）進行RT-PCR，引物序列見表2。反應(yīng)體系為20 μL：上游和下游引物各0.4 μL，cDNA 2.0μL，SYBRTM-Green PCR Master-Mix 10 μL，dd H2O 7.2 μL。反應(yīng)條件：95℃預變性5 min；94℃變性20 s、60℃退火20 s、72℃延伸10 s，共40個循環(huán)。記錄循環(huán)閾值（Ct），以3-磷酸甘油醛脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）為內(nèi)參，采用2－??Ct法分析mRNA含量并以各組與WYK組的比值作為相對表達量。

表2 引物序列

1.7 蛋白表達水平檢測

采用Western blot法檢測心肌蛋白表達量，包括CnAβ（Cn的催化亞基）、NFATc3（包括t-NFATc3和p-NFATc3）、PI3-K（p110α）（PI3-K的催化亞基）和Akt（包括t-Akt和p-Akt）（注：t-表示蛋白總量，p-表示該蛋白的磷酸化形式）。取100 mg心肌組織勻漿裂解后，4℃、13 000 rpm離心30 min，BCA法測定總蛋白濃度。取10 μg蛋白樣品在垂直電泳儀上經(jīng)12% SDS-PAGE分離后，轉(zhuǎn)移至PVDF膜上。兔抗鼠一抗（CnAβ，1:500；t-NFATc3，1:250；p-NFATc3，1:500；PI3-K（p110α），1:500；t-Akt，1:250；p-Akt，1:250；GAPDH，1:1 000）4℃靜置孵育過夜，TBST洗滌3次后加入二抗（辣根過氧化物酶標記的羊抗兔IgG，1:5 000）37℃孵育1 h，TBST充分洗滌后，使用ECL發(fā)光成像，X線膠片壓片曝光，利用凝膠成像系統(tǒng)（ChemiDoc XRS，美國BIO-RAD公司）拍攝并掃描各條帶灰度值。GAPDH為內(nèi)參蛋白，以各組與WYK組的比值作為蛋白相對表達量。

1.8 統(tǒng)計學處理與分析

使用SPSS 20.0進行統(tǒng)計學處理與分析。所有數(shù)據(jù)用“均數(shù)±標準差”表示，血壓的時程變化使用重復測量的方差分析，4組間比較使用單因素方差分析（one-way ANOVA），多重比較采用檢驗。統(tǒng)計學意義定為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 血壓的時程動態(tài)變化

血壓的時程動態(tài)變化見圖1、圖2。與訓練前（第0周）比較，WYK組SBP和DBP無顯著性變化（＞0.05），SHR-SED組逐漸升高（＜0.05），SHR-MIIT組逐漸下降（＜0.05），SHR-HIIT組先下降后升高。與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組和SHR-HIIT組在前10～11周逐漸下降（＜0.05），隨后SHR-MIIT組持續(xù)下降（＜0.05），而SHR-HIIT組SBP在第11～15周、DBP在12～18周時無顯著性差異（＞0.05），SBP在第16～18周顯著性升高（＜0.05）。

圖1 訓練期間SBP的時程變化

Figure 1. Time Course Variation of SBP during Training

注：*＜0.05，與SHR-SED組比較，下同。

圖2 訓練期間DBP的時程變化

Figure 2. Time Course Variation of DBP during Training

2.2 心臟結(jié)構(gòu)與功能

通過計量學與超聲檢測觀察心臟結(jié)構(gòu)與功能（表3），結(jié)果顯示：與WYK組比較，SHR-SED組BM、LVEDD和LVEF下降（＜0.05），HM、HMI、LVM、LVMI和LVWT升高（＜0.05）；與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組HM、HMI、LVM和LVMI無顯著性差異（＞0.05），LVEDD、LVWT和LVEF升高（＜0.05），SHR-HIIT組HM、HMI、LVM、LVMI、LVEDD和LVESD升高（＜0.05），LVEF下降（＜0.05）；與SHR-MIIT組比較，SHR-HIIT組HM、HMI、LVM、LVMI、LVEDD和LVESD升高（＜0.05），LVWT和LVEF降低（＜0.05）。

表3 心臟結(jié)構(gòu)與功能

注：*＜0.05，與WKY組比較；#＜0.05，與SHR-SED組比較；&＜0.05，與SHR-MIIT組比較。

2.3 心肌H&E染色

圖3顯示，胞漿呈紅色，胞核呈藍色。WYK組心肌細胞形態(tài)正常，結(jié)構(gòu)完整，排列規(guī)則緊湊，細胞核染色清晰、分布均勻；SHR-SED組心肌細胞腫脹肥大，排列稀疏并伴有肌纖維斷裂，細胞核分布雜亂；SHR-MIIT組心肌細胞較SHR-SED組排列致密有序；SHR-HIIT組心肌細胞排列更為紊亂、疏松，肌纖維斷裂程度加重或出現(xiàn)融合。

圖3 心肌H&E染色

Figure 3. Myocardial H&E Staining (×400)

與WYK組比較，SHR-SED、SHR-MIIT和SHR-HIIT組均顯著性升高（＜0.05），后3組間比較無顯著性差異（＞0.05，圖4）。

圖4 各組心肌細胞CSA

Figure 4. The CSA of Myocardial Cell in Each Group

注：*＜0.05，與WKY組比較。

2.4 心肌Masson染色

圖5顯示，心肌細胞呈紅色，膠原纖維呈藍色。WYK組心肌肌束間有極少量膠原纖維；SHR-SED組心肌肌束間隙不同程度增大，間質(zhì)可見明顯纖維化改變及膠原沉積；與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組纖維化程度明顯減輕，SHR-HIIT組則進一步加重。

與WYK組比較，SHR-SED、SHR-MIIT和SHR-HIIT組均顯著性升高（＜0.05）；與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組下降（＜0.05），SHR-HIIT組升高（＜0.05）；與SHR-MIIT組比較，SHR-HIIT組升高（＜0.05，圖6）。

圖5 心肌Masson染色

Figure 5. Myocardial Masson Staining (×400)

圖6 各組心臟CVF

Figure 6. Cardiac CVF of Each Group

注：*＜0.05，與WKY組比較；#＜0.05，與SHR-SED組比較；&＜0.05，與SHR-MIIT組比較，下同。

2.5 胚胎基因表達

通過RT-PCR檢測胚胎基因mRNA表達量發(fā)現(xiàn)（圖7）：與WYK組比較，SHR-SED和SHR-HIIT組ANP、BNP和β-MHC mRNA表達量均顯著性升高（＜0.05）；與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組各胚胎基因表達量均下降（＜0.05），SHR-HIIT組BNP和β-MHC升高（＜0.05）；與SHR-MIIT組比較，SHR-HIIT組各胚胎基因均升高（＜0.05）。

圖7 各組胚胎基因表達

Figure 7. Fetal Genes Expression of Each Group

2.6 心臟肥大信號通路蛋白表達

利用Western blot檢測心臟肥大信號通路中各蛋白表達量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

CnAβ：與WYK組比較，SHR-SED和SHR-HIIT組升高（＜0.05）；與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組下降（＜0.05），SHR-HIIT組升高（＜0.05）；與SHR-MIIT組比較，SHR-HIIT組升高（＜0.05，圖8）。

圖8 各組CnAβ蛋白表達量

Figure 8. CnAβ Protein Expression of Each Group

t-NFATc3：t-NFATc3在各組間均無顯著性差異（＞0.05）。t-NFATc3和p-NFATc3/t-NFATc3比值：與WYK組比較，SHR-SED和SHR-HIIT組降低（＜0.05）；與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組升高（＜0.05），SHR-HIIT組降低（＜0.05）；與SHR-MIIT組比較，SHR-HIIT組降低（＜0.05，圖9a、圖9b）。

Figure 9. NFATc3 Protein Expression of Each Group

PI3-K（p110α）：與WYK組比較，SHR-SED組無顯著性差異（＞0.05），SHR-MIIT和SHR-HIIT組升高（＜0.05）；與SHR-SED組比較，SHR-MIIT和SHR-HIIT組升高（＜0.05）；與SHR-MIIT組比較，SHR-HIIT組無顯著性差異（＞0.05，圖10）。

圖10 各組PI3-K（p110α）蛋白表達量

Figure 10. PI3-K(p110α) Protein Expression of Each Group

t-Akt：t-Akt在各組間均無顯著性差異（＞0.05）。t-Akt和p-Akt/t-Akt比值：與WYK組比較，SHR-SED組無顯著性差異（＞0.05），SHR-MIIT和SHR-HIIT組升高（＜0.05）；與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組和SHR-HIIT組升高（＜0.05）；與SHR-MIIT組比較，SHR-HIIT組升高（＜0.05，圖11a、圖11b）。

Figure 11. Akt Protein Expression of Each Group

2.7 腎上腺和胸腺質(zhì)量指數(shù)

與WYK組比較，SHR-SED和SHR-HIIT組腎上腺質(zhì)量指數(shù)增加（＜0.05）、胸腺質(zhì)量指數(shù)降低（＜0.05）；與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組腎上腺質(zhì)量指數(shù)下降（＜0.05）、胸腺質(zhì)量指數(shù)升高（＜0.05），SHR-HIIT組腎上腺質(zhì)量指數(shù)增加（＜0.05）、胸腺質(zhì)量指數(shù)降低（＜0.05）；與SHR-MIIT組比較，SHR-HIIT組腎上腺質(zhì)量指數(shù)增加（＜0.05）、胸腺質(zhì)量指數(shù)降低（＜0.05，圖12、圖13）。

圖12 各組腎上腺質(zhì)量指數(shù)

Figure 12. Adrenal Mass Index of Each Group

圖13 各組胸腺的質(zhì)量指數(shù)

Figure 13. Thymic Mass Index of Each Group

3 討論

3.1 不同強度間歇運動對SHR心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的影響

病理性心臟肥大是高血壓患者最常見的并發(fā)癥和最重要的心血管危險因素，其嚴重程度與心血管不良事件（心肌梗塞、心律失常、心力衰竭等）發(fā)生率增加以及預后不良密切相關(guān)（Shenasa et al.,2017）。在本研究中，SHR-SED組心臟質(zhì)量和心肌細胞CSA增加、心室壁增厚、心腔容積縮窄，即心臟形態(tài)與結(jié)構(gòu)上發(fā)生向心性肥大。心臟肥大最初對于過高的室壁應(yīng)力具有代償作用，有利于增加心肌收縮力以維持心功能，但伴隨高血壓進程，肥大的心肌需氧量增加造成心肌缺血，細胞表型發(fā)生改變，即胚胎基因（ANP、BNP和β-MHC）激活以及心肌纖維化（CVF增加），最終導致心功能下降以及心力衰竭。由于胚胎基因編碼的胎兒型蛋白質(zhì)功能低下，因而造成心臟表型由成熟的“收縮狀態(tài)”向“胚胎型合成狀態(tài)”轉(zhuǎn)變，加之細胞凋亡使得參與肌肉收縮的心肌細胞數(shù)量減少，因此心肌收縮力下降（Dzudie et al.,2017）。心肌發(fā)生纖維化則導致心臟硬度增加以及心室壁順應(yīng)性下降（Li et al.,2017），進而影響心臟舒縮功能；此外心肌纖維化還可增加心肌電不均一性，易引發(fā)室性心律失常，是心血管疾病患者心源性猝死的重要原因（Nadruz et al.,2015）。

經(jīng)過18周運動后，MIIT并未對心臟質(zhì)量（HM、HMI、LVM和LVMI）和細胞體積（CSA）產(chǎn)生影響，但心腔容積和室壁厚度成比例增加（LVEDD和LVWT均升高），提示心臟由“向心性肥大”轉(zhuǎn)變?yōu)椤半x心性肥大”，與施曼莉等（施曼莉 等,2015）采用有氧運動方式干預心肌梗塞后心力衰竭大鼠的研究結(jié)果類似。由于SHR-MIIT組胚胎基因過表達得到抑制（ANP、BMP和β-MHC mRNA下調(diào)）、心肌纖維化減輕（CVF下降），同時血液動力學（血壓下降）和心功能改善（LVEF升高），因此MIIT誘導的心臟“離心性肥大”屬“生理性肥大”。有關(guān)長跑、游泳等耐力項目運動員的研究發(fā)現(xiàn)（Lovic et al.,2017），長期有氧運動可引起心腔擴張、心壁增厚、心臟體積增加，心臟舒縮功能提高，與本研究針對SHR的結(jié)果基本一致，其機制與運動時容量負荷（心臟前負荷）增加造成肌節(jié)串聯(lián)性增生有關(guān)（Bessem et al.,2018）。Xu等（2015）的研究同樣證實，運動預適應(yīng)形成的生理性心臟肥大可減輕隨后壓力過負荷誘導的病理性心臟肥大以及心力衰竭程度。因此推測，運動誘導的生理性心臟肥大與高血壓引起的病理性肥大在大鼠MIIT過程中同時存在并相互作用，最終前者的有益效應(yīng)抵消了后者的不良影響，心臟由病理性肥大向生理性肥大轉(zhuǎn)變，同時心功能增強、心力衰竭進程得到延緩。

HIIT是一種更具效率的訓練模式，據(jù)報道，3次/周，共2周的HIIT即可改善健康無訓練經(jīng)歷者（Jacobs et al., 2013）、2型糖尿病患者（Little et al.,2014）甚至競技運動員（Christensen et al.,2011）的運動能力，與有氧運動產(chǎn)生類似的骨骼肌適應(yīng)，然而其對心臟（尤其是病理狀態(tài)下）的作用尚存在爭議。研究證實，HIIT能夠減輕糖尿病心肌?。∟ovoa et al.,2017）、肥胖（Hafstad et al.,2013）以及心肌梗塞后心力衰竭大鼠（Lu et al.,2015）病理性心臟肥大并抑制心臟重塑。然而王增喜等（2018）最近的一項研究顯示，健康大鼠HIIT至第6周出現(xiàn)暫時性病理性心臟肥大及心功能下降，第10周時恢復；Holloway等（2015）發(fā)現(xiàn)，4周HIIT加重高鹽飲食誘導的高血壓大鼠心臟重塑?；谕踉鱿驳龋?018）的結(jié)果，我們提出以下質(zhì)疑：在Holloway等（2015）的研究中，4周HIIT后心臟重塑加重是一過性變化還是永久性損害？若屬于一過性，則延長干預時間心臟適應(yīng)不良可得到逆轉(zhuǎn)，若屬不可逆，延長訓練周期將進一步造成心功能惡化。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)（范朋琦 等,2018），8周HIIT能夠抑制SHR病理性心臟肥大并提高心功能，初步支持“一過性”觀點。然而該研究（范朋琦 等,2018）與Holloway等（2015）在高血壓造模以及HIIT方案等方面存在顯著差異，因此長期HIIT的效果尚不確定。本研究將運動時間延長至18周（相當于人類運動10年），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SHR-HIIT組心臟質(zhì)量增加，形態(tài)學上雖然同樣發(fā)生離心性肥大，但心腔擴張同時室壁變薄、心肌纖維化加劇，此改變可導致室壁應(yīng)力大幅增加；此外胚胎基因表達上調(diào)是病理性心臟肥大發(fā)生的重要機制，同時也是心力衰竭進展與預后的重要標志物（Dirkx et al., 2013）。上述結(jié)果提示，長期HIIT誘導病理性心臟肥大進一步加重并促進心力衰竭進展，與Holloway等（2015）利用4周HIIT、Schultz等（2007）和黃凱（2015）等采用長期自主跑輪運動以及Benito等（2011）讓大鼠進行長期高強度跑臺運動的研究結(jié)果一致。結(jié)合課題組前期的研究[即8周HIIT改善SHR心臟重塑（范朋琦 等,2018）]推測，HIIT對SHR的心臟效應(yīng)存在“一過性”特點。這一現(xiàn)象可用心臟的代償能力與運動負荷的交互作用來解釋。本研究采用運動負荷逐級遞增的方式制定HIIT方案，前8周負荷較低、SHR心臟代償能力較強，運動誘導的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、低氧等信號途徑輕度激活并介導心臟生理性適應(yīng)（Boutcher et al.,2017）。然而運動僅能延緩而非逆轉(zhuǎn)高血壓心力衰竭進程，心臟重塑依然在隱匿中進行，心功能較健康大鼠緩慢降低，加之后10周運動負荷較大超過了心臟代償能力，上述信號途徑持續(xù)激活并產(chǎn)生大量有害物質(zhì)（炎癥因子、自由基等），進而發(fā)生適應(yīng)不良（Pingitore et al., 2015）。18周HIIT期間血壓的時程動態(tài)變化表現(xiàn)出的“雙相反應(yīng)”特征（SBP和DBP均先下降后升高）也間接證實了上述推斷。此外，運動負荷過重可造成動物心理應(yīng)激以及腸道菌群失衡（Yuan et al.,2018），后者則是高血壓進展的重要原因（Barna et al.,2018）。由此推測，反復高強度運動作為慢性應(yīng)激源致使大鼠長期處于身體和心理的雙重應(yīng)激狀態(tài)中，通過誘導腸道菌群失衡加重SHR心臟重塑，本研究中SHR-HIIT組出現(xiàn)腎上腺肥大和胸腺萎縮也說明了這一點?？傊L期HIIT促進SHR心臟重塑并加速心力衰竭進程，同時心血管不良事件以及并發(fā)癥的發(fā)生率將顯著增加。

3.2 不同強度間歇運動對心臟肥大信號途徑的影響

病理性和生理性心臟肥大在形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能以及細胞表型存在顯著差異，其根源是不同性質(zhì)刺激源激活細胞內(nèi)不同信號轉(zhuǎn)導通路、進而誘導不同基因表達造成的。在本研究中，SHR-SED組CnAβ表達上調(diào)，p-NFATc3/ NFATc3比值下降（表示NFATc3去磷酸化增加），但PI3-K（p110α）和p-Akt/t-Akt比值無顯著性變化，提示高血壓誘導病理性心臟肥大信號途徑激活，而生理性途徑并未受影響，與Wilkins等（2004）的結(jié)果一致。

18周運動后，與SHR-SED組比較，SHR-MIIT組CnAβ蛋白表達量下調(diào)，而p-NFATc3/NFATc3比值增加，說明長期MIIT能夠抑制Cn/NFAT信號通路，這與Garciarena等（2009）持續(xù)游泳耐力訓練（90 min/天，5天/周，共60天）以及賈祁等（2018）中等強度持續(xù)跑臺運動（20 m/min，60 min/天，5天/周，共60天）的研究結(jié)果一致。Konhilas等（2006）以肥厚性疾病、Oliveira等（2009）以心力衰竭以及Nicholson等（2013）以缺血－再灌注損傷為模型同樣發(fā)現(xiàn)，有氧運動能夠抑制心肌細胞內(nèi)NFATc3核移位并降低促肥大基因的表達量。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，SHR-MIIT組PI3-K（p110α）和p-Akt/t-Akt比值增加，提示生理性心臟肥大信號途徑激活，與Miyachi等（2009）、Sagara等（2012）和McMullen等（2007）以游泳運動方式的研究結(jié)果類似。然而Garciarena等（2009）卻發(fā)現(xiàn)，60天游泳運動對PI3-K/Akt信號通路無明顯影響，可能與干預時間較短有關(guān)。動物實驗表明（McMullen et al.,2007; Yeves et al., 2018），PI3-K/Akt信號通路激活對病理狀態(tài)下的心肌細胞起保護作用，激活PI3-K/Akt可通過阻斷G蛋白偶聯(lián)受體途徑而抑制Cn/NFAT活性，故推測SHR-MIIT組Cn/NFAT途徑受抑可能是運動激活PI3-K/Akt引起的間接效應(yīng)。因此，MIIT通過激活生理性并抑制病理性心臟肥大信號途徑促使SHR心臟由病理性肥大向生理性肥大轉(zhuǎn)變。

廖興林等（2009）的研究顯示，大鼠反復力竭運動后心肌中Cn表達上調(diào)，而Yeves等（2014）則證實中等強度游泳運動則對Cn無明顯影響，提示Cn對運動的應(yīng)答存在強度依賴性。由于HIIT強度明顯高于MIIT，因此誘導Cn/NFAT途徑激活。有趣的是，HIIT同時又上調(diào)PI3-K/Akt活性，說明病理性和生理性信號途徑同時被活化，但由于后者的作用無法代償前者的不良影響，因此最終走向心力衰竭。值得注意的是，SHR-HIIT組PI3-K（p110α）表達量較SHR-MIIT組無顯著性差異，但p-Akt/t-Akt卻顯著升高（約3倍），提示尚存在其他上調(diào)Akt的途徑。研究顯示，激活PI3-K/Akt信號途徑既可誘導生理性（Matsui et al.,2002; Shiojima et al.,2002）又能導致病理性（Condorelli et al.,2002）心臟肥大，其效應(yīng)主要取決于Akt上調(diào)的幅度（O'Neill et al.,2005）。因此推測，Akt過度激活在HIIT過程中可能扮演了病理性刺激的角色，與Cn/NFAT途徑協(xié)同作用促進病理性心臟重塑進一步加劇。

4 結(jié)論與臨床意義

長期MIIT誘導SHR心臟由病理性肥大向生理性肥大轉(zhuǎn)變并改善心功能，而HIIT則加重心臟重塑并加速心力衰竭進程，其機制與不同強度間歇運動對心肌膠原代謝、胚胎基因以及Cn/NFAT和PI3-K/Akt信號通路的調(diào)控存在差異有關(guān)。

本研究結(jié)果對于指導高血壓患者運動康復具有一定臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)，間歇運動對高血壓的健康效應(yīng)存在運動強度依賴性，大強度運動可能存在一個安全上限（即“強度閾值”），心血管疾病患者尤其是體適能水平較低者使用HIIT方案應(yīng)持謹慎態(tài)度。由于體適能水平與運動中心血管不良事件發(fā)生率呈反比（Thompson et al.,2007），故開始HIIT前需要進行一段時間有氧運動或MIIT作為預適應(yīng)（Gillen et al., 2014）并加強運動中的醫(yī)務(wù)監(jiān)督。因此，中等強度運動（無論是持續(xù)運動還是間歇運動）仍然是高血壓患者運動康復的最佳方式，HIIT的安全性和有效性則需要更多證據(jù)支持。

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Interval Training Modulates Pathological Cardiac Hypertrophy in Spontaneously Hypertensive Rats: Relationship between Exercise Intensity and Health Effect

MENG Xianxin1, GUAN Zeyi1, GE Jisheng1, WANG Xiliu1, QIN Yongsheng2, WANG Daning2, PENG Peng2*

: To compare the effects of long-term interval training with different intensities on pathological cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats (SHR), and explore the relationship between exercise intensity and health effect.: Forty-five male SHR were randomly divided into a sedentary group (SHR-SED), a moderate-intensity interval training group (SHR-MIIT), or a HIIT group (SHR-HIIT); another fifteen age- and sex- matched Wistar-Kyoto (WYK) rats were set as a normotensive group. Rats in SHR-MIIT and SHR-HIIT groups were performed 18 weeks of MIIT or HIIT training, respectively, and WYK and SHR-SED groups were keep sedentary during experiment. 48 hours after the last training, the caudal artery pressure was measured by using non-invasive blood pressure tester; the cardiac structure and function were detected by using echocardiogram; the myocardial cross sectional area (CSA) and interstitial collagen volumetric fraction (CVF) were obtained by H&E and Masson staining; RT-PCR was used to measure the mRNA levels of atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide (BNP) and β-myosin heavy chain (β-MHC); Western blotting was used to measure the protein levels of calcineurin/nuclear factor of activation T cell (Cn/NFAT) and phosphoinositide 3-kinase/Akt (PI3-K/Akt).: (1) cardiac morphology and structure: the left ventricle was concentric hypertrophy (i.e., cardiac chamber was constricted, ventricular wall was thickened, CSA was increased) and the CVF was increased (＜0.05) in SHR-SED group; the left ventricle was eccentric hypertrophy (i.e., cardiac chamber was dilatated, ventricular wall was thickened) and the CVF was reduced (＜0.05) in SHR-MIIT group; the SHR-HIIT group was eccentric hypertrophy as well, but the cardiac chamber was dilated and ventricular wall was thinner, the CVF was further increased (＜0.05). (2) cardiac function: the left ventricular ejection fraction (LVEF) was decreased (＜0.05) in SHR-SED group; the LVEF was raised (＜0.05) in SHR-MIIT group but decreased (＜0.05) in SHR-HIIT group compared with SHR-SED group. (3) fetal genes expression: the mRNA levels of ANP, BNP and β-MHC was up-regulated (＜0.05) in SHR-SED group; compared with SHR-SED group, all genes were down-regulated (＜0.05) in SHR-MIIT group while BNP and β-MHC was up-regulated (＜0.05) in SHR-HIIT group. (4) protein expression of cardiac hypertrophy: the CnAβ was increased (＜0.05) and the p-NFATc3/t-NFATc3 ratio was decreased (＜0.05), but the PI3-K(p110α) and p-Akt/t-Akt ratio showed no significant difference (＞0.05) in SHR-SED group; compared with SHR-SED group, the CnAβ was reduced (＜0.05), and the p-NFATc3/t-NFATc3 ratio, PI3-K(p110α) and p-Akt/t-Akt ratio were raised (＜0.05) in SHR-MIIT group; in addition, the CnAβ, PI3-K(p110α) and p-Akt/t-Akt ratio were increased (＜0.05), the p-NFATc3/t-NFATc3 ratio was decreased (＜0.05) in SHR-HIIT group.: The health effect of long-term interval training on hypertension was dependent on exercise intensity, the MIIT can transform the pathological into physiological hypertrophy to improve the cardiac function, but the HIIT exacerbated cardiac remodeling and accelerate heart failure in SHR. The mechanism was considered to be related to the different regulation of interval training on myocardial collagen metabolism, fetal genes expression as well as the regulation of Cn/NFAT and PI3-K/Akt. Therefore, moderate intensity exercise is still an optimal mode for hypertension patients to rehabilitation in clinical, however, the security and efficiency of HIIT should be further verified.

exercise

2018-07-10；

2019-05-21

天津市自然科學基金項目（17JCYBJC274002）

孟憲欣(1979-),男,副教授,碩士,主要研究方向為運動訓練與健康促進, E-mail: mengxianxin1999@126.com。

彭朋(1978-),男,講師,博士,主要研究方向為運動醫(yī)學, E-mail: doctorpeng2006@126.com。

G804.7

A

1000-677X(2019)06-0073-10

10.16469/j.css.201906009