邵愛民 范愛月 楊彩麗 吳仲敏 李燕 王麗

腦梗死又稱為缺血性卒中，是一種常見的腦血管疾病，其發(fā)病率和致殘率較高。卒中后抑郁（PSD）是腦梗死最常見的神經(jīng)精神病學(xué)后遺癥之一。低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是低氧缺血性腦損傷的保護(hù)因子，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是調(diào)節(jié)血管生成的關(guān)鍵因子，研究表明，低氧缺血條件下，HIF-1α能夠通過靶向促進(jìn)下游VEGF表達(dá)，提高神經(jīng)干細(xì)胞的低氧耐受力，促進(jìn)腦功能恢復(fù)［1］。本文探討腦梗死患者早期HIF-1α和VEGF水平與PSD的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年7月至2018年6月臨海市第一人民醫(yī)院收治的腦梗死患者300例，男185例，女115例；年齡24～75歲，平均年齡（50.38±5.46）歲。其中急性期109例、恢復(fù)期191例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥24歲；（2）均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，且均經(jīng)頭顱MRI檢查證實(shí)；（3）依從性好，自愿簽署知情同意書；（4）經(jīng)臨海市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由于意識(shí)障礙、語(yǔ)言障礙等無法接受檢查者；（2）既往有精神障礙史，或發(fā)病前服用抗精神病類藥物及抗抑郁類藥物史者；（3）一些非血管性疾?。ㄅ两鹕　⒂材は卵[、原發(fā)性腦腫瘤等）；（4）拒絕參加研究者。另選擇同期入院體檢健康者150例為對(duì)照組，男96例，女54例；年齡24～75歲，平均年齡（51.17±8.03）歲。腦梗死患者和對(duì)照組性別組成和年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 （1）腦梗死患者分組：所有患者入院后，由兩名評(píng)定員采用漢密爾頓抑郁量表［3］（HAMD）24項(xiàng)評(píng)定患者抑郁狀態(tài)。量表包括抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難、睡眠不深、早醒等24項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)0～4分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：＜8分無抑郁；8～20分輕度抑郁；20～35分中度抑郁；＞35分重度抑郁。根據(jù)HAMD評(píng)分，將300例腦梗死患者分為PSD組和非PSD組。（2）神經(jīng)功能缺損評(píng)分：應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表［4］（NIHSS）評(píng)定腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損情況。量表包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)等11項(xiàng)內(nèi)容，評(píng)分越高說明患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。（3）日常生活能力評(píng)分：應(yīng)用日常生活能力量表［5］（ADL）評(píng)定患者日常生活能力。該量表包括軀體生活自理表（PSMS）中自己吃飯、穿衣、梳洗、上廁所等6項(xiàng)內(nèi)容和工具性日常生活活動(dòng)量表（IADL）中自己乘車、購(gòu)物、做家務(wù)等8項(xiàng)內(nèi)容。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：＜14分正常；＞16分表示日常生活能力下降，分值越高說明日常生活能力越差。（4）血清HIF-1α、VEGF水平檢測(cè)：腦梗死患者于入院第2日清晨采集空腹肘靜脈血5ml，對(duì)照組于體檢日采集空腹肘靜脈血5ml，離心分離血清。采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清HIF-1α水平，人低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α），檢測(cè)試劑盒購(gòu)于上海創(chuàng)祥生物科技有限公司。采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清VEGF水平，人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF），化學(xué)發(fā)光免疫檢測(cè)試劑盒購(gòu)于武漢伊萊瑞特生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（±s）表示，多組間比較用方差分析，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)（r）法，采用Logistic多因素回歸模型分析影響PSD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卒中后抑郁發(fā)生率 300例腦梗死患者發(fā)生抑郁131例，PSD發(fā)生率43.67%，其中輕度抑郁75例（57.25%）、中重度抑郁56例（42.75%）。

2.2 不同分組血清HIF-1α、VEGF水平比較 PSD組血清HIF-1α、VEGF水平均高于非PSD組和對(duì)照組（P＜0.05），非PSD組血清HIF-1α、VEGF水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）見表1。

表1 不同分組血清HIF-1α、VEGF水平比較（±s）

表1 不同分組血清HIF-1α、VEGF水平比較（±s）

組別 n HIF-1α（ng/ml） VEGF（pg/ml）PSD組 131 684.71±155.36 804.69±185.74非PSD組 169 597.25±129.83 733.52±169.58對(duì)照組 150 365.29±90.76 384.71±95.63 F值 244.174 309.865 P值 0.000 0.000

2.3 不同程度PSD組血清HIF-1α、VEGF水平比較 見表2。

表2 不同程度PSD組血清HIF-1α、VEGF水平比較（±s）

表2 不同程度PSD組血清HIF-1α、VEGF水平比較（±s）

組別 n HIF-1α（ng/ml） VEGF（pg/ml）輕度PSD組 75 654.39±124.07 772.43±141.15中重度PSD組 56 725.32±119.85 847.90±129.76 t值 3.284 3.133 P值 0.001 0.002

2.4 腦梗死患者HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分和ADL評(píng)分 中重度PSD組HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分均高于輕度PSD組和非PSD組（P＜0.05），輕度PSD組HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分均高于非PSD組（P＜0.05）；中重度PSD組ADL評(píng)分高于輕度PSD組和非PSD組（P＜0.05），輕度PSD組ADL評(píng)分高于非PSD組（P＜0.05）。見表3。

表3 腦梗死患者HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分和ADL評(píng)分比較（±s）

表3 腦梗死患者HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分和ADL評(píng)分比較（±s）

組別 n HAMD評(píng)分 NIHSS評(píng)分 ADL評(píng)分中重度PSD組 56 35.61±10.82 8.91±2.16 44.17±9.92輕度PSD組 75 16.38±5.41 4.42±1.37 27.83±7.57非PSD組 169 3.92±0.87 2.29±0.72 18.14±5.49 F值 738.376 571.254 293.437 P值 0.000 0.000 0.000

2.5 腦梗死患者血清HIF-1α、VEGF水平與量表評(píng)分的關(guān)系 腦梗死患者血清HIF-1α、VEGF與HAMD評(píng)分分別呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.657、0.638，P＜0.05），與NIHSS評(píng)分分別呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.576、0.559，P＜0.05）， 與 ADL 評(píng) 分 分 別 呈 正 相 關(guān) 關(guān) 系（r=0.716、0.697，P＜0.05）。見圖 1。

圖1 腦梗死患者血清HIF-1α、VEGF水平與各量表評(píng)分的相關(guān)性

2.6 腦卒中后抑郁多因素logistic回歸分析結(jié)果 將腦卒中后抑郁作為自變量，性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、動(dòng)脈硬化、神經(jīng)功能缺損程度、日常生活能力及血清HIF-1α、VEGF水平作為因變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果神經(jīng)功能缺損程度、日常生活能力、HIF-1α和VEGF是影響腦卒中后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 腦卒中后抑郁多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腦梗死患者PSD發(fā)病率20%～60%，在腦梗死恢復(fù)期、急性期均會(huì)發(fā)生，其中腦梗死急性期（發(fā)病1個(gè)月內(nèi)）PSD發(fā)病率約45.4%，主要為輕度抑郁。目前，PSD發(fā)病率各地區(qū)報(bào)道不一，本資料對(duì)300例腦梗死患者進(jìn)行HAMD評(píng)分，結(jié)果發(fā)生抑郁131例，PSD發(fā)生率43.67%，其中57.25%為輕度抑郁，高于阮沙沙［6］、李桂玉等［7］研究結(jié)果。

目前，關(guān)于PSD發(fā)病機(jī)制報(bào)道包括內(nèi)源性機(jī)理學(xué)說、反應(yīng)源機(jī)理學(xué)說、致炎因子作用和遺傳變異學(xué)說［8］。臨床研究表明，腦梗死患者PSD越嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損程度越高，且PSD發(fā)生與腦損傷部位有關(guān)，其中左側(cè)大腦半球受損的患者PSD發(fā)生率較高［9］。本資料結(jié)果，中重度PSD組、輕度PSD組和非PSD組腦梗死患者HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨PSD發(fā)生及抑郁程度加重各評(píng)分顯著升高。說明神經(jīng)功能缺損和日常生活能力障礙與PSD發(fā)生及嚴(yán)重程度有關(guān)。其作用機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。

HIF-1α是低氧誘導(dǎo)因子1與低氧反應(yīng)元件結(jié)合，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用的主要活性部分，在缺血缺氧后腦損傷中發(fā)揮重要作用［10］。Xue等研究表明，急性腦梗死患者早期血清HIF-1α水平升高與卒中嚴(yán)重程度和預(yù)后不良有關(guān)［11］。本資料結(jié)果PSD組和非PSD組血清HIF-1α、VEGF水平均高于對(duì)照組，且PSD組抑郁程度越高血清HIF-1α、VEGF水平越高。說明血清HIF-1α、VEGF水平與PSD發(fā)生及嚴(yán)重程度有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血清HIF-1α、VEGF水平與腦梗死患者HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分均呈正相關(guān)。腦梗死后血管新生是神經(jīng)生成和神經(jīng)保護(hù)的關(guān)鍵，VEGF是血管新生初期重要的生長(zhǎng)因子，研究表明，HIF-1α在低氧條件下通過促進(jìn)靶基因VEGF、促紅細(xì)胞生成素等表達(dá)，改善缺氧狀態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖、遷移和分化，進(jìn)而發(fā)揮腦保護(hù)作用［12］。但長(zhǎng)時(shí)間缺氧時(shí)，HIF-1α可加快神經(jīng)細(xì)胞凋亡而對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生不利影響［13］。VEGF在神經(jīng)保護(hù)中亦有雙重作用，VEGF表達(dá)升高刺激新生血管生成提高腦組織血、氧流量的同時(shí)，也可提高血管通透性而損傷血腦屏障［14］。提示腦梗死患者早期血清HIF-1α、VEGF水平越高，神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重，可能對(duì)預(yù)測(cè)PSD發(fā)生具有重要臨床意義。

神經(jīng)功能缺損程度直接影響患者自理能力，從而使患者社會(huì)交際的參與度和活躍度受到影響。相關(guān)報(bào)道顯示，參與社會(huì)活動(dòng)越少的人，抑郁風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率越高，故而神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重越易發(fā)生抑郁［15］。本資料顯示，神經(jīng)功能缺損程度、日常生活能力及血清HIF-1α、VEGF水平是影響PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，可推測(cè)臨床干預(yù)血清HIF-1α、VEGF水平可能有助于改善腦梗死患者神經(jīng)功能，改善PSD狀態(tài)。

綜上所述，腦梗死患者早期血清HIF-1α、VEGF水平越高，神經(jīng)功能損傷程度越高，日常生活能力越差，PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生嚴(yán)重程度越高，提示臨床早期檢測(cè)血清HIF-1α、VEGF水平可能對(duì)預(yù)測(cè)PSD發(fā)生及嚴(yán)重程度有重要意義。