張路平 曹志堅 唐瑞 宋雯雯 呂錕 許茂盛*

偏頭痛是臨床上最常見的原發(fā)性頭痛之一，是一種復(fù)雜的神經(jīng)血管性疾病，具有復(fù)雜的遺傳學特征，影響大腦多個區(qū)域［1］，流行病學調(diào)查顯示偏頭痛全球患病率約11.6%［2］。但其具體發(fā)病機制尚未明確，其高發(fā)病率及伴隨的并發(fā)癥嚴重損害患者的工作能力且使患者生活質(zhì)量下降［3］。靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)（rs-fMRI）利用血氧水平依賴性信號可以無創(chuàng)觀察大腦自發(fā)活動，作者應(yīng)用rs-fMRI技術(shù)探索偏頭痛的發(fā)病機制，為治療及預(yù)防該疾病提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年5月至2017年8月浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院無先兆偏頭痛患者28例（偏頭痛組）。納入標準：（1）符合2013年HIS國際頭痛分類第三版（ICHD-III beat版）中偏頭痛的診斷標準。（2）處于偏頭痛發(fā)作間期，在磁共振掃描前后48h內(nèi)無發(fā)作偏頭痛者。（3）磁共振檢查前2d內(nèi)未服用藥物者。（4）除偏頭痛外無其他病史。（5）年齡18～60歲，右利手。（6）無核磁掃描禁忌證。另招募健康志愿者24例為對照組。納入標準：（1）無任何原因引起頭痛者。（2）年齡18～60歲，右利手。（3）無核磁掃描禁忌證。頭動矯正排除4位偏頭痛患者，最終納入偏頭痛患者24例，其中男8例，女16例；年齡22～51歲，平均年齡（34.71±9.6）歲。納入健康志愿者24例，其中男11例，女13例；年齡24～54歲，平均（30.04±8.3）歲。兩組受試者平均年齡及性別比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有受試者檢查前均被告之實驗內(nèi)容及方法，并簽署同意書。本項目獲浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院倫理道德委員會批準。

1.2 方法 （1）圖像采集：所有偏頭痛患者及健康志愿者均使用GE 3.0T超導(dǎo)型磁共振成像儀（Discovery 750，GE，美國）、標準8通道頭顱相控陣線圈行頭部掃描。使用泡沫海綿墊固定頭部以減少受試者頭動，囑其閉眼、保持清醒、盡量避免思考活動，待受試者熟悉周圍環(huán)境后進行掃描。先進行常規(guī)掃描（T1WI、T2WI和DWI）以排除臨床隱匿疾病。使用梯度回波序列（EPI）采集fMRI數(shù)據(jù)。參數(shù)如下：重復(fù)時間（TR）2000ms，回波時間（TE）35ms，翻轉(zhuǎn)角度90°，視野（FOV）256mm×256mm，矩陣64×64，橫斷面30層，層厚/間隔4.0/1.0mm。掃描時長為6min，采集180個時相。（2）數(shù)據(jù)處理：在Matlab R2016b平臺上采用DPARSF軟件對靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)進行預(yù)處理、獲取ALFF值。①首先對原始數(shù)據(jù)進行分類及格式轉(zhuǎn)換，將靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFIT格式。②去除前十個時間點，以排除開始掃描時磁場不均勻及患者不適應(yīng)環(huán)境所造成的影響。③時間校正、頭動校正（排除頭動平移超過1mm，旋轉(zhuǎn)＞1°的被試者）。④應(yīng)用EPI模板行空間標準化，去線性漂移。⑤應(yīng)用0.01～0.08Hz帶通濾波去噪。⑥采用DPARSF軟件計算ALFF值。⑦采用REST軟件選取兩側(cè)PAG作為種子點［4］獲取功能連接數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPM統(tǒng)計軟件（Statistical Parametric Mapping），ALFF值及FC數(shù)據(jù)進行雙樣本t檢驗。統(tǒng)計閾值設(shè)為單個體素P＜0.001，簇大?。?0個體素，經(jīng)FEW多重比較校正后獲得大腦ALFF值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 低頻振幅結(jié)果 偏頭痛患者兩側(cè)枕中回、右側(cè)梭狀回、右側(cè)枕上回、左側(cè)距狀回、兩側(cè)小腦、兩側(cè)顳下回、左側(cè)顳中回ALFF值較健康受試者顯著降低。見圖1、表1；偏頭痛患者右側(cè)楔前葉、左側(cè)額中回ALFF值較健康受試者顯著增高。見圖2、表2。

表1 無先兆偏頭痛組低頻振幅較正常組明顯降低的腦區(qū)

圖1 無先兆偏頭痛組低頻振幅較正常組明顯降低腦區(qū)示意圖

圖2 無先兆偏頭痛組低頻振幅較正常組明顯增高腦區(qū)示意圖

表2 無先兆偏頭痛組低頻振幅較正常組明顯增高的腦區(qū)

2.2 基于種子點的功能連接結(jié)果 以PAG作為種子點的感興趣腦區(qū)，未發(fā)現(xiàn)有與其功能連接增高或減弱的有統(tǒng)計學意義結(jié)果的腦區(qū)。

3 討論

偏頭痛是人類第六位的致殘性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中第三位常見疾病［5］，但具體發(fā)病機制尚未明確，目前皮層擴散抑制（CSD）學說被認為是偏頭痛發(fā)生機制的學說之一。CSD是一種神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞自發(fā)緩慢移動的去極化電位活動，起始于枕部并向前擴散，隨后出現(xiàn)長時程的大腦皮層活動性抑制。CSD普遍被認為是有先兆偏頭痛的發(fā)病機制，然而其是否也作為無先兆偏頭痛的發(fā)病機制還尚未明確，存在爭議。當大腦局部神經(jīng)元興奮時，相應(yīng)區(qū)域血氧飽和度增高。rs-fMRI通過檢測大腦局部血氧飽和度的變化反映大腦局部活性的改變，后處理方法中ALFF是反映神經(jīng)元自發(fā)活動強弱的指標。偏頭痛患者大腦枕葉區(qū)域存在線粒體功能障礙［6］，無氧氧化代謝產(chǎn)物Lac含量普遍增高［7-8］；且皮層厚度較正常健康者?。?］。本資料結(jié)果顯示，偏頭痛患者枕葉結(jié)構(gòu)中ALFF值較正常對照組降低，提示偏頭痛患者枕葉神經(jīng)細胞活動性降低、線粒體功能下降。且枕葉為CSD的起始部位，作者認為枕葉的上述改變使得偏頭痛發(fā)作閾值降低，當存在某些刺激時CSD產(chǎn)生，導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)作。

楔前葉為大腦默認網(wǎng)絡(luò)中的一個重要組成部位，大腦的默認模式網(wǎng)絡(luò)在個體靜息狀態(tài)時保持高活動水平，而當有外界刺激完成各種任務(wù)時處于抑制狀態(tài)［10］，其參與認知及影響個體對外界環(huán)境刺激時做出的行為活動。研究表明長期慢性疼痛將擾亂默認網(wǎng)絡(luò)的正?；顒有?，使患者認知功能下降［11］。本資料顯示，楔前葉ALFF值增高，可能是由于長期疼痛影響認知異常。小腦具有接受腦區(qū)及脊髓訊號來協(xié)調(diào)運動的功能，而小腦功能障礙的最明顯癥狀是共濟失調(diào)，本資料顯示，小腦神經(jīng)元活動性降低。較多研究［12］發(fā)現(xiàn)小腦參與疼痛，偏頭痛患者會出現(xiàn)共濟失調(diào)癥狀［13］，部分患者小腦萎縮［14］，氫質(zhì)子磁共振波譜研究［15-16］發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者小腦NAA，Glu降低，這些研究均在一定程度上反映小腦神經(jīng)元活動性降低。然而小腦神經(jīng)元興奮性降低為長期疼痛所致亦或者其直接參與疼痛的產(chǎn)生還未知，有待進一步研究。

顳葉具有處理聽覺信息、參與記憶和情感相關(guān)的功能。顳葉在疼痛的調(diào)節(jié)中起到重要的作用，偏頭痛患者顳下回及顳中回皮層厚度變?。?7-18］且為慢性偏頭痛腦網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點［19］，具有對疼痛的認知控制功能［20］。多數(shù)偏頭痛患者具有畏聲癥狀，對疼痛具有恐懼情感，而且情緒波動為偏頭痛的重要誘因之一［21］，這些研究表明顳葉在疼痛的處理與調(diào)節(jié)中有重要作用。本資料顯示，顳中回與顳下回皮層興奮性降低，可能與疼痛體驗及對疼痛的負性情緒有關(guān)。

大腦布羅德曼6區(qū)參與聯(lián)合運動和姿勢動作協(xié)調(diào)。本資料顯示，位于布羅德曼6區(qū)的額中回皮層興奮性增高，這與偏頭痛患者具有運動不耐受，急性發(fā)作易被劇烈運動所誘發(fā)有關(guān)［21］。

PAG為內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的關(guān)鍵部位，其與延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)連接對疼痛信息進行調(diào)控［22］。本資料未發(fā)現(xiàn)與PAG功能連接增高或減少的腦區(qū)，且PAG神經(jīng)元興奮性未見明顯激活及抑制。表明偏頭痛患者大腦鎮(zhèn)痛功能未見明顯異常改變，提示偏頭痛的發(fā)作可能與某些刺激導(dǎo)致CSD產(chǎn)生有關(guān)，而非鎮(zhèn)痛功能的缺失所致。

綜上所述，CSD可能與無先兆偏頭痛的發(fā)病有關(guān)，枕葉、小腦、顳葉皮層功能下降可能為這種機制發(fā)生的基礎(chǔ)。而運動皮層興奮性增高使具有氧化代謝功能異常的偏頭痛患者發(fā)作閾值降低，頭痛易于發(fā)作。本資料結(jié)果為偏頭痛臨床及基礎(chǔ)研究提供新的依據(jù)及思路，有利于進一步深入理解其發(fā)病機制。