楊淑萍，劉青，王漫麗

（洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心婦科，河南 洛陽 471000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome ，PCOS）是一種女性內(nèi)分泌紊亂癥候群，以稀發(fā)排卵或者無排卵、高雄激素、多囊卵巢等為主要特征[1-2]。PCOS是女性不孕的最主要病因，同時患者持續(xù)無排卵可導致子宮內(nèi)膜過度增生，增加癌變風險。如何有效促進PCOS患者排卵并優(yōu)化整體病情是目前婦產(chǎn)科、內(nèi)分泌科等相關(guān)學科研究的重點。來曲唑是吡咯型芳香化酶抑制劑，目前多用于乳腺癌的治療，因其具有一定促排卵作用也成為PCOS治療的常用藥物之一，但該藥單用的作用存在局限性。坤泰膠囊是具有滋陰清熱、安神除煩作用的中成藥，已成功用于卵巢早衰大鼠模型的治療，已被推薦用于PCOS患者的輔助治療[3]，但該藥治療PCOS的具體療效研究目前多停留于宏觀療效，對其具體促排卵及激素水平調(diào)節(jié)作用的研究并不深入。本文比較坤泰膠囊、來曲唑聯(lián)合用藥與來曲唑單藥治療PCOS的效果，以期明確坤泰膠囊在PCOS治療方面的作用，為該藥治療PCOS的可行性及有效性提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年2月—2017年10月在本院確診并接受治療的育齡期PCOS患者110例作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，各55例。對照組年齡21～37歲，平均年齡（29.74±7.19）歲，月經(jīng)失調(diào)病程6月～7年，平均病程（3.18±0.75）年，分型：1型9例、2型12例、3型19例、4型15例；研究組年齡20～38歲，平均年齡（29.59±8.12）周歲，月經(jīng)失調(diào)病程5月～9年，平均病程（3.23±0.86）年，分型：1型11例、2型13例、3型18例、4型13例。兩組年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準。

1.2 PCOS診斷標準

參照2003年鹿特丹PCOS國際診斷標準，PCOS的定義如下：①稀發(fā)或者無排卵；②高雄激素血癥或者高雄激素的臨床表現(xiàn)；③卵巢多囊性改變：一側(cè)或兩側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～9 mm的卵巢數(shù)目≥12個，伴或不伴卵巢體積≥10 mL。3條中符合2條及以上，同時排除其他可致高雄激素的病因，可確診PCOS。

1.3 入組及排除標準

入組標準：①符合PCOS診斷標準；②既往未經(jīng)針對性治療；③既往無生育史；④年齡20～40周歲；⑤患者簽署知情同意書。排除標準：①合并基礎(chǔ)性心肝腎功能不全者；②治療期間出現(xiàn)藥物嚴重過敏反應(yīng)并導致治療中斷者；③合并先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征等可致高雄激素血癥的疾病者；④合并卵巢巧克力囊腫等其他卵巢疾患者；⑤既往卵巢手術(shù)史者。

1.4 治療方案

對照組接受來曲唑治療，具體如下：于月經(jīng)第5 d口服來曲唑片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H19991001，規(guī)格：2.5 mg×10片），5 mg，qd，治療5 d后停止，至下次月經(jīng)來潮第5 d再開始服藥，按此方法持續(xù)服用3個月經(jīng)周期。研究組對照組基礎(chǔ)上加入坤泰膠囊聯(lián)合治療，具體如下：坤泰膠囊（貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：Z20000083，規(guī)格：0.5 g×12粒），2 g，tid，持續(xù)治療3個月經(jīng)周期。

兩組于月經(jīng)第10 d行陰道超聲監(jiān)測，當最大卵泡直徑≥14 mm時監(jiān)測尿黃體生成素（LH）峰。至出現(xiàn)LH峰值時肌注人絨毛膜促性腺激素（HCG）并指導同房，其后48 h經(jīng)陰道B超觀察卵泡是否破裂。

1.5 觀察指標

1.5.1 卵泡成熟相關(guān)指標HCG肌注日B超觀察兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目（直徑≥16 mm）、成熟卵泡平均直徑，計算卵泡成熟所需天數(shù)。

1.5.2 性激素水平治療前、治療后（HCG注射日）均抽取兩組患者空腹外周血標本，采用化學發(fā)光法檢測性激素水平，包括卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T），計算LH/FSH比值。

1.5.3 排卵率及周期妊娠率觀察兩組排卵率、周期妊娠率。排卵標準為：B超現(xiàn)實卵泡呈生長發(fā)育，且最大卵泡直徑18～25 mm，有排卵征象；妊娠標準為：排卵后5周行陰道B超看到心管搏動。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 卵泡成熟相關(guān)指標

研究組HCG肌注日子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目、成熟卵泡平均直徑均大于對照組，卵泡成熟所需天數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 性激素水平

治療前，兩組外周血性激素FSH、LH、E2、T水平及LH/FSH比值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組外周血FSH、LH、T的水平及LH/FSH比值低于對照組，E2水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2、3。

表1 兩組卵泡成熟相關(guān)指標比較

表2 治療前兩組性激素水平比較

表3 治療后兩組性激素水平比較

2.3 排卵率及周期妊娠率

治療后，研究組排卵率、周期妊娠率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組排卵率及妊娠率比較

3 討論

PCOS是育齡期女性不孕的主要病因之一，患者稀發(fā)排卵或者無排卵使得受精卵無法形成，需外源性用藥以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌并激發(fā)排卵[4-5]。來曲唑可通過抑制芳香化酶活性來阻礙雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使雌激素水平無法負反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸，促性腺激素水平升高，卵泡發(fā)育[6-7]。但隨來曲唑臨床應(yīng)用病例數(shù)增加，越來越多研究發(fā)現(xiàn)該藥由于半衰期較短，當卵泡發(fā)育后期雌激素水平下降時藥物作用持續(xù)降低，可能無法有效激發(fā)優(yōu)勢卵泡排出。坤泰膠囊是由熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓等多味中藥制成的復方制劑[8]，既往多用于圍絕經(jīng)期綜合征[9]、卵巢早衰[10]等治療，最新研究認為該藥具有改善子宮內(nèi)膜血液運行、優(yōu)化胚胎著床環(huán)境等作用，同時有助于排卵，有望突破目前PCOS不孕患者治療的瓶頸。

本研究在來曲唑治療基礎(chǔ)上加入坤泰膠囊治療，經(jīng)3個月經(jīng)周期治療后，研究組子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目、成熟卵泡平均直徑均大于對照組，卵泡成熟所需天數(shù)短于對照組，說明坤泰膠囊聯(lián)合來曲唑在促進排卵成熟、增厚子宮內(nèi)膜等方面較來曲唑單藥治療更具優(yōu)勢，這也為后續(xù)成熟卵泡排出、受精卵著床等奠定有利基礎(chǔ)。中醫(yī)認為坤泰膠囊具有滋陰養(yǎng)血、調(diào)節(jié)陰陽平衡等作用，現(xiàn)代藥理學進一步研究證實該藥可提高機體雌二醇水平并使陰道細胞成熟指數(shù)右移；通過調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌而改善卵巢功能并直接促進卵泡生長發(fā)育[11-12]，這也是研究組患者子宮內(nèi)膜增厚以及卵泡持續(xù)發(fā)育的本質(zhì)原因。

子宮內(nèi)膜增厚以及卵泡生長均有賴于患者性激素水平的變化，坤泰膠囊、來曲唑等藥物的促排卵作用實現(xiàn)本質(zhì)上是通過調(diào)節(jié)機體性激素水平。PCOS患者存在典型T水平上升以及LH/FSH比值異常（一般≥2.5～3），多數(shù)患者E2水平不高甚至處于低水平、導致子宮內(nèi)膜無法有效增厚[13-15]。文中兩組性激素水平均較治療前有所改善，研究組FSH、LH、T水平及LH/FSH比值大幅降低，E2水平顯著升高，說明坤泰膠囊聯(lián)合治療更有利于優(yōu)化PCOS患者的性激素水平。來曲唑優(yōu)化激素水平的作用主要通過增加雄激素在卵泡內(nèi)積聚、增強FSH受體表達，從而促使卵泡發(fā)育[16]；坤泰膠囊可增加卵巢顆粒細胞層厚度，并增加E2分泌，同時上調(diào)子宮細胞核雌激素受體數(shù)目，提升卵巢儲備功能并有效調(diào)節(jié)LH/FSH比值，最終實現(xiàn)PCOS患者的性激素水平優(yōu)化目的[17-18]，這也是研究組患者排卵相關(guān)指標更優(yōu)的本質(zhì)原因。

提高PCOS患者的排卵以及周期妊娠率是臨床不孕PCOS患者治療的最終目的，也是衡量臨床治療方案有效與否的最終指標。本研究中研究組治療3周期后排卵率、周期妊娠率分別高達94.55%、38.18%，較對照組顯著升高，從結(jié)局層面再次證實聯(lián)合坤泰膠囊治療在提升PCOS不孕患者排卵率及妊娠率方面具有顯著作用。

綜上所述，坤泰膠囊聯(lián)合來曲唑聯(lián)合治療育齡期PCOS，可有效促進卵泡發(fā)育并優(yōu)化機體性激素水平，最終提升排卵率及周期妊娠率，是一種高效可行的治療方案。本研究僅觀察兩組治療3個月經(jīng)周期后的效果，關(guān)于藥物治療的長期療效有待后續(xù)研究進一步明確。