強麗華 張 勇 劉翠華

(中國科學(xué)院微生物研究所病原微生物與免疫學(xué)重點實驗室，北京 100101)

巨噬細胞是一類重要的固有免疫細胞，廣泛參與免疫清除和免疫調(diào)節(jié)等過程。巨噬細胞主要包括由造血干細胞經(jīng)由單核細胞分化而來的巨噬細胞和定植于局部的組織定居巨噬細胞(Tissue-resident macrophages)。組織定居巨噬細胞受局部組織微環(huán)境的調(diào)控，是一類高度異質(zhì)的細胞群，在機體免疫穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮重要作用并與感染、腫瘤和自身免疫病等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1]。組織定居巨噬細胞幾乎存在于機體的所有組織中。根據(jù)解剖位置和功能表型，可將其分為小膠質(zhì)細胞(中樞神經(jīng)系統(tǒng))、破骨細胞(骨髓)、肺泡巨噬細胞(肺)、庫普弗細胞(肝臟)、朗格漢斯細胞(表皮)等[2,3]。早期在單核吞噬細胞系統(tǒng)(Mononuclear phagocyte system，MPS)的理論中巨噬細胞被視為終末分化的血液單核吞噬細胞。近年來，對個體發(fā)育的研究表明巨噬細胞有眾多來源，血液循環(huán)單核細胞對巨噬細胞群的貢獻似乎僅限于一些特定的組織，例如腸道和真皮等部位[4]。這些組織和來源多樣性的巨噬細胞表型和功能都是維持體內(nèi)免疫平衡所必需的，不僅可以增強機體對環(huán)境的適應(yīng)性，而且允許機體響應(yīng)多種細胞因子和微生物感染等多種信號而快速改變細胞表型和生理狀態(tài)。本文將對組織定居巨噬細胞的起源、其在組織微環(huán)境中的異質(zhì)性和活化狀態(tài)的可塑性，以及其在感染、腫瘤和自身免疫病發(fā)生發(fā)展中的功能研究進展進行簡要概述，以期為特異性靶向巨噬細胞的創(chuàng)新診斷和治療策略提供新視角和新途徑。

1 組織定居巨噬細胞的起源

van Furth曾提出組織定居巨噬細胞來源于成體血液循環(huán)中的單核細胞[5]。但隨著實驗方法和技術(shù)的不斷發(fā)展，研究者們對巨噬細胞起源的認識也在不斷拓展。目前已知單核細胞并不是組織定居巨噬細胞的唯一來源，并且胚胎期和出生后成體內(nèi)的巨噬細胞具有不同的起源途徑[6](圖1)。

1.1胚胎期巨噬細胞的來源 隨著譜系示蹤技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)有的研究在完善單核吞噬細胞系統(tǒng)(MPS)的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)在個體發(fā)育的不同階段，巨噬細胞的來源有所不同，主要包括以下三種不同來源：卵黃囊巨噬細胞，胎肝單核細胞和骨髓單核細胞[7]，其中卵黃囊和胎肝(Fetal liver,FL)是胚胎期巨噬細胞來源的主要場所。在Hoeffel團隊研究的巨噬細胞起源模型中，巨噬細胞的前體細胞最早出現(xiàn)在小鼠胚胎7.25 d(Embryonic day 7.25，E7.25)的卵黃囊血島(后板中胚層)中，E7.5產(chǎn)生第一波紅系-髓系前體細胞(Erythro-myeloid precursors，EMPs)，其表達集落刺激因子-1受體(Colony stimulating factor 1 receptor，CSF-1R)，并通過該受體進行信號傳導(dǎo)從而維持前體細胞的生存和分化[8]。隨后EMPs不經(jīng)過單核細胞中間體而直接分化為原始成紅細胞、巨核細胞和巨噬細胞。此時的巨噬細胞缺乏可檢測的吞噬活性，具有F4/80(成熟巨噬細胞標志)的微弱免疫反應(yīng)性，屬于未成熟的巨噬細胞[9]。在E9.5，卵黃囊巨噬細胞開始以球形為特征通過血液滲入胚胎，隨著越來越多的樹突形成，巨噬細胞失去血管內(nèi)轉(zhuǎn)運能力，最后在定居的組織內(nèi)發(fā)育為表型成熟的巨噬細胞[10,11]。這個過程的個體發(fā)育伴隨造血系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)展，又稱為初級造血。在眾多組織定居巨噬細胞中，小膠質(zhì)細胞，部分朗格漢斯細胞和庫普弗細胞都來源于這個過程[12]。

初級造血十分短暫，很快被次級造血取代。卵黃囊的生血內(nèi)皮在E8.5左右產(chǎn)生第二波EMPs，這部分前體細胞表達較高水平的c-Myb，而不依賴于CSF-1R[6,8]。隨后EMPs遷移到胎肝，并在其中增殖并分化為紅細胞、單核細胞和粒細胞等多個譜系細胞[13]。此時的胎肝單核細胞具有較高的增殖潛力，很少表達與病原體識別和免疫激活有關(guān)的基因。在E13.5-14.5，胎肝單核細胞受到質(zhì)膜囊泡相關(guān)蛋白(Plasmalemma vesicle associated protein，PLVAP)的調(diào)控釋放進入血液，并定植于腦以外的其他組織[14]。在卵黃囊巨噬細胞耗竭的情況下，胎肝單核細胞能夠作為補償機制產(chǎn)生小膠質(zhì)細胞[15]。隨著E8.5晚期EMPs的出現(xiàn)， 在胚內(nèi)生血內(nèi)皮中又產(chǎn)生新一波造血祖細胞，在E10.5的主動脈-性腺-中腎(Aorta-gonad-mesonephros，AGM)區(qū)域中分化為非成熟的胚胎造血干細胞(Hematopoietic stem cells，HSCs)，然后這部分細胞在胎肝中定植并建立確定的造血功能[16]。胚胎HSCs也可能對組織定居巨噬細胞有貢獻，但這種貢獻的程度和時間有待進一步研究[17]。

圖1 組織定居巨噬細胞的起源Fig.1 Origin of tissue-resident macrophagesNote: Tissue-resident macrophages arise from three successive waves of hematopoiesis.(1) Early CSF-1R+ EMPs give rise to YS macroph-ages (without monocytic intermediate) from E7.5,then YS macrophages mature in specific tissues such as microglia.(2) Late c-Myb+ EMPs give rise to fetal monocytes in fetal liver from E8.5,then fetal monocytes migrate to special tissue to differentiate into mature macrophages.Although HSCs migrate to fetal liver,their function is poorly characterized.(3) After birth,GMPs and MDPs are thought to derive from CMPs and HSCs.GMPs and MDPs (with cMoPs intermediate) produce both Ly6C+ and Ly6C- monocytes.Finally,Circulating Ly6C+ monocytes are recruited and differentiated into tissue macrophages.

1.2出生后巨噬細胞的來源 當(dāng)機體處于穩(wěn)態(tài)時，胚胎源性的巨噬細胞在成體組織中不斷進行自我更新和維持。然而，在感染和組織損傷造成組織定居巨噬細胞大量消耗的情況下，可以募集血液循環(huán)的單核細胞用于組織定居巨噬細胞的長期重建[18]。一旦成體造血開始發(fā)生在產(chǎn)生單核細胞的骨髓中，某些組織，例如真皮，心臟腹膜和腸，繼續(xù)募集成體單核細胞以產(chǎn)生常駐巨噬細胞并隨時間取代胚胎源性的巨噬細胞[6]。此前研究提示：髓系祖細胞(Common myeloid progenitors，CMPs)，粒系-單核系祖細胞(Granulocyte-monocyte progenitors，GMPs)，巨噬系和樹突系祖細胞(Macrophage and DC progenitors，MDPs)從骨髓的HSCs以CMP-GMP-MDP模型連續(xù)產(chǎn)生單核細胞[19]。Yáez團隊發(fā)現(xiàn)小鼠MDP獨立于GMPs而來自CMPs，并且GMPs和MDPs都產(chǎn)生Ly6C+(經(jīng)典單核細胞)和Ly6C-(非經(jīng)典單核細胞)單核細胞亞群[20]。兩種單核細胞亞群具有不同的功能，Ly6C+單核細胞半衰期短，可以迅速募集到炎癥和組織重塑部位并且產(chǎn)生血液單核細胞衍生的巨噬細胞，這就是MPS模型涉及的巨噬細胞來源。而Ly6C-單核細胞被認為是“常駐血液巨噬細胞”，在血管內(nèi)巡邏和清除受損內(nèi)皮細胞，以維持血管完整性。Ly6C+單核細胞在沒有炎癥的情況下不會分化成組織巨噬細胞，而是在血液中連續(xù)產(chǎn)生Ly6C-非經(jīng)典單核細胞[21]。此外，外周血中循環(huán)的早期pro-B細胞(攜帶非重排B細胞受體)在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持過程以及炎癥反應(yīng)期間也參與形成組織定居細胞的過程[22]。

研究表明：卵黃囊巨噬細胞，胎肝和骨髓單核細胞等單獨轉(zhuǎn)移都可以穩(wěn)定地定居在肺泡壁上并分化成相同功能和自我更新的肺泡巨噬細胞。但巨噬細胞的來源并不是巨噬細胞穩(wěn)定占據(jù)特定生態(tài)位并執(zhí)行組織特異性功能的決定性因素。在穩(wěn)態(tài)條件下，組織微環(huán)境很大程度決定了肺泡巨噬細胞的轉(zhuǎn)錄[7,23]。而在免疫應(yīng)激條件下，巨噬細胞的不同起源是否反映了不同的功能要求？此前的研究認為胚胎巨噬細胞主要促進組織重塑，而骨髓來源巨噬細胞則主要參與宿主的免疫防御[24]，但對于該觀點還需進一步的研究驗證。

2 組織定居巨噬細胞的異質(zhì)性和可塑性

巨噬細胞是異質(zhì)細胞類型最多的免疫細胞之一，其功能和表型的異質(zhì)性和可塑性受組織微環(huán)境和外源性刺激(感染，炎癥，損傷等)所調(diào)控。巨噬細胞分化以后既可以在特定組織中維持特異性的基因轉(zhuǎn)錄譜，還可以隨時改變其活化狀態(tài)以應(yīng)對多重刺激。

2.1巨噬細胞的極化 成熟的巨噬細胞可以響應(yīng)環(huán)境信號而發(fā)生極化(或活化)，這種極化形態(tài)有別于巨噬細胞不可逆的組織特異性表型，可以受到多種細胞因子或轉(zhuǎn)錄因子(包括STAT1、STAT6、C/EBPβ、IRF-4、IRF5和PPARγ等)的可逆調(diào)控[25,26]。最初發(fā)現(xiàn)的兩種極化巨噬細胞分別是經(jīng)典活化巨噬細胞(M1型巨噬細胞)和替代性活化巨噬細胞(M2型巨噬細胞)，分別由LPS、IFN-γ和IL-4等不同刺激誘導(dǎo)[27]。M1型巨噬細胞的特征主要包括：高水平的促炎細胞因子的表達，Th1應(yīng)答的增強以及較強的殺病原菌和殺腫瘤活性。相反，M2型巨噬細胞被認為具有免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮抑制寄生蟲，促進組織重塑和腫瘤發(fā)展等作用[28]?，F(xiàn)有的研究還發(fā)現(xiàn)許多其他極化狀態(tài)的巨噬細胞，例如，M2樣的表型還可以細分為M2a(由IL-4或IL-13誘導(dǎo))，M2b(由IL-10誘導(dǎo))和M2c(由免疫復(fù)合物和LPS的組合誘導(dǎo))型巨噬細胞[29]。不同的表型對應(yīng)不同的功能，M2a促進Th2型炎癥從而對抗纖維化和刺激傷口愈合，M2b型抑制炎性細胞因子并且涉及淋巴細胞的活化。M2c型主要負責(zé)免疫調(diào)節(jié)的失活[30,31]。最近研究發(fā)現(xiàn)新的區(qū)別于M1和M2樣的M4型巨噬細胞，這類細胞由CXCL4誘導(dǎo)形成，并且高表達動脈粥樣硬化相關(guān)的基因，可能與斑塊不穩(wěn)定和麻風(fēng)結(jié)節(jié)的形成有關(guān)[32-34]。

M1和M2型巨噬細胞不能簡單地進行二元區(qū)別，需要在不同的病理條件下進行深入分析。例如，在腫瘤和炎癥消退等復(fù)雜過程中，巨噬細胞同時暴露于促炎信號和抗炎信號，從而伴隨混雜的M1和M2型巨噬細胞的產(chǎn)生。此外，M2型巨噬細胞暴露于M1型微環(huán)境中，或反之，還可以誘導(dǎo)已極化的巨噬細胞“再極化”[35]。結(jié)腸巨噬細胞因其菌群共生的特異微環(huán)境，在靜息狀態(tài)就處于表達CD206和CD163并分泌IL-10細胞因子的M2型抗炎表型[36]。目前，M1/M2概念被認為主要適用于骨髓來源巨噬細胞的炎癥反應(yīng)，而對于特異來源于卵黃囊巨噬細胞的小膠質(zhì)細胞，是否也存在M1/M2型極化仍然存在爭議[37]。

2.2巨噬細胞的特殊形態(tài) 細胞內(nèi)脂質(zhì)和代謝物的穩(wěn)態(tài)失衡會影響巨噬細胞的表型和功能。血清中低密度脂蛋白(Low density lipoproteins，LDL)顆粒的流入和流出之間的平衡失調(diào)會促使巨噬細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞[38]。在正常情況下，巨噬細胞通過ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運子將高密度脂蛋白(High density lipoproteins，HDL)分泌到血清中，來輸出滯留在細胞質(zhì)內(nèi)的膽固醇。而在動脈粥樣硬化等慢性炎癥性疾病以及結(jié)核分枝桿菌等病原導(dǎo)致的慢性感染過程中，炎癥刺激可導(dǎo)致膽固醇在巨噬細胞內(nèi)積聚，進而誘發(fā)泡沫細胞的形成[39，40]。泡沫巨噬細胞是炎癥反應(yīng)的產(chǎn)物，不僅能發(fā)揮促炎功能，還可以通過前列腺素E和白三烯來增強炎癥反應(yīng)。ATP Binding Cassette Transporter G1(ABCG1)缺陷小鼠(膽固醇輸出功能受損的缺陷小鼠)可通過增加泡沫性巨噬細胞的產(chǎn)生進而誘發(fā)肺部炎癥的增強[41]。此外，結(jié)核肉芽腫和動脈粥樣硬化斑塊等病理組織中的巨噬細胞還可以形成多核巨細胞、上皮細胞樣巨噬細胞等特殊形態(tài)的巨噬細胞，它們的具體作用及機制有待進一步探明。調(diào)控巨噬細胞的極化狀態(tài)或抑制病理性巨噬細胞的形成，將有助于緩解慢性炎癥并改善臨床癥狀。

3 組織定居巨噬細胞與疾病

組織定居巨噬細胞在靜息狀態(tài)時主要發(fā)揮吞噬功能，而在感染或組織受損時，則可迅速增殖或從血液中的單核細胞進行補充進而激發(fā)炎癥免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗感染功能。此外，組織定居巨噬細胞還參與免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控并與腫瘤和自身免疫病密切相關(guān)[36,42](圖2)。

3.1感染性疾病 巨噬細胞極化是一個受到嚴格控制的過程，需要一系列信號通路、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的維持。局部組織微環(huán)境中的某些因子(如亞鐵血紅素、視黃酸等)可誘導(dǎo)組織特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達和活化，并進而調(diào)控特定細胞亞群的轉(zhuǎn)錄程序[43]。此外，組織定居巨噬細胞表面可表達多種識別病原體相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMP)的受體，包括Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)、寡核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域(Nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)樣受體(NOD-like receptor，NLR)、凝集素(Lectin)和清道夫受體(Scavenger receptor，SR)等[44]。各種受體在不同組織中的表達和功能的異質(zhì)性也導(dǎo)致不同組織定居巨噬細胞可被不同微生物激活而產(chǎn)生不同的極化狀態(tài)。巨噬細胞M1-M2極化的不平衡通常與各種感染性疾病和炎癥反應(yīng)結(jié)局密切相關(guān)。例如：在單核增生李斯特菌[45]和傷寒沙門氏菌感染時[46]，巨噬細胞主要呈現(xiàn)M1型的殺菌狀態(tài)。而在寄生蟲感染過程中，巨噬細胞通常會進行M2極化的動態(tài)轉(zhuǎn)換[47]。在新生隱球菌感染數(shù)周內(nèi)巨噬細胞從IL-4主導(dǎo)的反應(yīng)變?yōu)镮FN主導(dǎo)，極化狀態(tài)總體從M2型變?yōu)镸1型，從而促進機體的殺菌作用[48]。在沙門氏菌感染過程中，含有非生長沙門氏菌的巨噬細胞顯示出M1極化狀態(tài)，而含有生長細菌的巨噬細胞則變成了類似M2的抑炎狀態(tài)，因此病原菌可通過對巨噬細胞極化的重編程來克服宿主防御，從而將宿主微環(huán)境改造成有利于自身生存的環(huán)境[49]。巨噬細胞是結(jié)核分枝桿菌感染的主要細胞類型。在結(jié)核性肉芽腫中，M1型巨噬細胞的位置更靠近中心壞死區(qū)域，而M2型巨噬細胞則更靠近外周部分。巨噬細胞的極化狀態(tài)與結(jié)核肉芽腫的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，并且也是病原菌是否播散的重要原因之一[50]。

圖2 組織定居巨噬細胞與疾病Fig.2 Tissue-resident macrophages and human diseasesNote: Tissue-resident macrophages play a pivotal role in the maintenance of immune homeostasis.When the homeostasis breaks down,tissue-resident macrophages affect the development of multiple diseases.In infectious diseases,macrophages acquire different active status (M1 or M2) and adaptive programs (tolerance or trained immunity) when infected with different pathogens.In tumor,TAMs (Tumor-associated macrophages) translate into M2-like macrophages and secrete anti-inflammatory cytokines (IL-10,TGF-β) and Cathepsin B,MMPs,vascular endothelial growth factors to promotes tumor growth.In autoimmune diseases,macrophages with impaired phagocytosis translate into M1 macrophages and promote the secretion of various cytokines,such as TNF-α,IL-1β,etc.

病原菌的成分，如脂多糖(LPS)和β-葡聚糖(β-glucan)，可在適當(dāng)條件下分別導(dǎo)致免疫耐受(Tolerance)和馴化免疫(Trained immunity)。由LPS等導(dǎo)致的免疫耐受即免疫抑制表型，這類巨噬細胞與M2型巨噬細胞表達的轉(zhuǎn)錄譜相似，例如IL-10、Arg-1、趨化因子CCL17和CCL22的表達升高，并對后續(xù)刺激反應(yīng)遲鈍。免疫耐受性并不是一種無應(yīng)答的形式，而是巨噬細胞功能對組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)表型重新定向的適應(yīng)性反應(yīng)[51,52]。與之相反，由β-glucan等誘導(dǎo)的馴化免疫則是指初始感染刺激可以增強巨噬細胞第二次殺滅病原菌的能力，馴化記憶不依賴于適應(yīng)性免疫，持續(xù)時間比較短。免疫耐受和馴化免疫主要受H3K4me3、H2K27Ac、H3K9me2等表觀修飾重編程機制的調(diào)控[53]。訓(xùn)練有素的免疫程序?qū)е碌倪m應(yīng)狀態(tài)可以在微生物定植或感染后更好地保護宿主，然而當(dāng)不適應(yīng)狀態(tài)出現(xiàn)就會引發(fā)免疫麻痹等現(xiàn)象[54]。

3.2腫瘤 原癌基因和抑癌基因的異常或慢性炎癥性疾病可以促進腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)的形成。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細胞(Tumor-associated macrophages，TAM)是腫瘤炎性反應(yīng)的重要驅(qū)動因素。血液循環(huán)Ly6C+單核細胞和單核細胞相關(guān)的髓樣抑制細胞(Monocytic myeloid-derived suppressor cells，M-MDSCs)可以響應(yīng)多種趨化因子、集落刺激因子和血管內(nèi)皮生長因子而被募集到腫瘤中，并依賴于RBPJ(Notch信號傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子)分化成TAM，但是在膠質(zhì)瘤中，TAM由小膠質(zhì)細胞、血液循環(huán)單核細胞和單核細胞的混合細胞群構(gòu)成。巨噬細胞的不同個體起源是否有助于腫瘤的發(fā)生，仍然是個懸而未決的問題。不過免疫抑制表型的TAM極化似乎是大多數(shù)癌癥的共同特征，高頻率出現(xiàn)的TAM通常與大多數(shù)人類癌癥的不良預(yù)后相關(guān)[55]。

在一些腫瘤中，TAM因其強大的可塑性可以發(fā)生原位增殖，并且可獲得M2樣巨噬細胞的特性和表型[56,57]。一方面，TAM可釋放多種蛋白水解分子，如纖溶酶、Cathepsin B、基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP)和非蛋白水解分子。在乳腺癌的小鼠模型中，IL-4誘導(dǎo)巨噬細胞中Cathepsin B的上調(diào)，以促進肺部腫瘤轉(zhuǎn)移[58]。另一方面，在腫瘤微環(huán)境中，低氧張力可增加HIF-1和HIF-2的表達，導(dǎo)致VEGF、CXCL8/IL-8和糖酵解酶的高表達水平，進而引發(fā)巨噬細胞中的促血管生成程序[59]。此外，在局部缺氧期間，腫瘤微環(huán)境中的腺苷水平升高也有助于巨噬細胞釋放血管生成因子和淋巴管生成因子[60]。TAM還可以通過雙向相互作用促進調(diào)節(jié)性T(Regulatory cells，Treg)細胞的免疫抑制活性，并且產(chǎn)生免疫抑制細胞因子(如IL-10和TGFβ)，PDL1和PDL2(它們可以觸發(fā)T細胞中抑制性PD1介導(dǎo)的免疫檢查點)，進一步導(dǎo)致免疫抑制[61]。在個性化醫(yī)療中，TAM可以作為工具來定制細胞減滅療法和免疫療法，并且以TAM為靶點的治療策略可以發(fā)揮與化療和免疫療法互補和協(xié)同的作用。

3.3自身免疫病 巨噬細胞功能的損傷可引起多種自身免疫病(Autoimmune disease，AD)和炎性疾病的產(chǎn)生。一旦機體出現(xiàn)炎癥，巨噬細胞招募活化的中性粒細胞和單核細胞進入炎癥部位，活化的中性粒細胞在激活后幾小時內(nèi)發(fā)生組成型凋亡。隨后，巨噬細胞識別和吞噬凋亡及壞死的細胞[62]。在攝入凋亡細胞后，巨噬細胞積極地產(chǎn)生抗炎介質(zhì)，例如TGF-β、PGE2和IL-10。然而，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，巨噬細胞的胞葬作用癱瘓，不能有效清除垂死細胞，因而導(dǎo)致炎癥進一步加重[63,64]。巨噬細胞持續(xù)活化也會導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)失衡，其引發(fā)的細胞因子風(fēng)暴使得促炎細胞因子水平(IL-1、IL-1β、IL-18、TNF-α)顯著增加。已有研究提示NLRC4活性突變引起巨噬細胞持續(xù)性激活，從而促進IL-1β和IL-18的過量產(chǎn)生以及焦亡發(fā)生，并進一步誘發(fā)自身免疫病[65,66]。巨噬細胞極化的紊亂是引起自身免疫病的重要因素，M1巨噬細胞的幾種標志物(TNF-α、IL-6、IL-10和IFNs)已被鑒定為多種慢性炎癥和自身免疫疾病的重要介質(zhì)，包括克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥[67,68]。此外，M1巨噬細胞侵入腸組織直接導(dǎo)致緊密連接蛋白的失調(diào)和上皮細胞的凋亡，從而破壞上皮屏障，最終驅(qū)動炎癥性腸炎(Inflammatory bowel disease，IBD)的發(fā)生[68]。

4 展望

綜上所述，巨噬細胞調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)的終末狀態(tài)由其起源、組織微環(huán)境、外源刺激等因素綜合決定。確定組織定居巨噬細胞的起源和發(fā)育途徑有助于解析其在各種疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用，并據(jù)此設(shè)計針對巨噬細胞的新療法。但目前對于組織定居巨噬細胞的起源和發(fā)育模型仍然有許多爭議，并且其功能和表型異質(zhì)性的分子調(diào)控機制也遠未闡明。例如，不同來源的巨噬細胞維持免疫穩(wěn)態(tài)的作用是否有差異？其調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用是否不同？隨著機體的生長，組織定居巨噬細胞大多已被骨髓來源巨噬細胞取代，理解生態(tài)位在組織定居巨噬細胞異質(zhì)性形成和維持中的作用也顯得尤為關(guān)鍵[69]。鑒于TAM在腫瘤中的重要作用，以巨噬細胞為中心的抗癌治療方法正在研發(fā)中[56,70]。那么如何改變巨噬細胞活化狀態(tài)才有助于治療感染性疾病和自身免疫??？對此我們還需進一步的深入探尋，尤其是借助新技術(shù)手段如應(yīng)用單細胞測序和結(jié)合高分辨率的深度表型分析方法，仔細分析具有不同表型的共存細胞群在特定的感染及自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展進程中的動態(tài)相互作用及精細調(diào)控機制，并系統(tǒng)分析這些細胞群的分子網(wǎng)絡(luò)，從而為靶向特定巨噬細胞亞群的治療方法提供更精確的線索和靶標。