陳佳楠 王征 張阿龍 劉正 沈海玉 王治杰 趙富強(qiáng) 梅世文 劉騫

結(jié)直腸癌是世界最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病在男性腫瘤患者中居第三位，在女性患者中居第四位。在中國，結(jié)直腸癌位居高發(fā)腫瘤第五位，位居惡性腫瘤死因第五位［1］。約21%的結(jié)直腸癌患者初診時即發(fā)現(xiàn)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中4%的患者為單發(fā)的腹膜轉(zhuǎn)移［2］。目前根治性切除手術(shù)是結(jié)直腸癌最主要的治療手段，術(shù)后其五年生存率可達(dá)到71.2%～90.1%，對于Ⅱ期和Ⅲ期患者，其術(shù)后發(fā)生局部或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高［3］。腹膜是結(jié)直腸癌最常轉(zhuǎn)移的部位之一，僅次于肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移，約3%～5%的結(jié)直腸癌患者初次就診時伴腹膜轉(zhuǎn)移［4-5］。發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者的中位生存時間為6～10個月，腹膜轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是腫瘤患者生存的終末階段［6］。

術(shù)中腹腔灌注化療是預(yù)防和治療結(jié)直腸癌種植轉(zhuǎn)移的重要方法。在進(jìn)行雷替曲塞腹腔灌注化療的動物模型中，從2 mg/m2的豬模型至8 mg/m2小鼠模型，均提示雷替曲塞用于腹腔灌注是安全的［7-9］。本研究旨在探究雷替曲塞用于結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)中腹腔灌注化療的近期安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

依據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，回顧性分析2017年7月至2018年10月就診于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科的患者的臨床資料，分為研究組及對照組，研究組術(shù)中采用雷替曲塞進(jìn)行腹腔灌注化療，對照組術(shù)中僅用蒸餾水進(jìn)行沖洗，未給予任何化療藥物。該研究已通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組患者均取得知情同意，并簽署知情同意書。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡為18～70歲；（2）ECOG評分≤1；（3）經(jīng)組織病理學(xué)證實的結(jié)直腸腺癌患者；（4）臨床分期為T4NxM0或T3N+M0，腫瘤位于結(jié)腸或直腸；（5）術(shù)前經(jīng)影像學(xué)評估，可手術(shù)切除；（6）治療前1周內(nèi)實驗室檢查結(jié)果滿足以下條件：白細(xì)胞（WBC）≥4.0×109/L；中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）≥2.0×109/L；血小板（PLT）≥100×109/L；血紅蛋白（Hb）≥90 g/L；血清總膽紅素（TB）≤17.1 μmol/L；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≤1.5×ULN；血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）≤1.5×ULN；內(nèi)生肌酐清除率（Cr）≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式）。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重并發(fā)癥考慮不能耐受術(shù)中化療者；（2）既往或同時患有其他惡性腫瘤；（3）任何被研究者判斷為不適于參加本研究的其他疾病等；（4）既往有明確會影響研究知情或隨訪評價的神經(jīng)或精神障礙史，例如重度抑郁、癲癇或癡呆等。

三、研究方法

所有結(jié)直腸癌手術(shù)均由同一專業(yè)組醫(yī)師實施，研究組病例行根治性切除、消化道重建，創(chuàng)面徹底止血后，蒸餾水徹底沖洗腹腔，吸盡腹腔內(nèi)液體。關(guān)腹后將雷替曲塞（2 mg/支，南京正大天晴制藥有限公司）4 mg稀釋溶解在500 mL溫生理鹽水中，經(jīng)過引流管注入腹盆腔，術(shù)后夾閉腹腔引流管4 h。對照組病例行根治切除、消化道重建，創(chuàng)面徹底止血，蒸餾水徹底沖洗腹腔后關(guān)腹。術(shù)后觀察患者生命體征，腹腔引流量，肛門排氣時間，血常規(guī)，肝腎功能，及手術(shù)并發(fā)癥（腸粘連及吻合口漏等）情況。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理并做比較分析，計量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料對比情況

共80例結(jié)直腸腺癌患者，其中術(shù)中雷替曲塞腹腔灌注40例（研究組），蒸餾水腹腔沖洗40例（對照組）。從患者年齡、性別、新輔助治療、分化程度、臨床分期、手術(shù)方式分析兩組患者，各組變量間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

二、手術(shù)情況及術(shù)后并發(fā)癥情況

兩組患者均行結(jié)直腸腫瘤根治術(shù)＋腸腸吻合，研究組2名低位直腸癌患者術(shù)中行預(yù)防性末端回腸造口術(shù)；對照組1名低位直腸癌患者行預(yù)防性末端回腸造口術(shù)。兩組患者各出現(xiàn)1例術(shù)后吻合口漏，均再次行末端回腸造口術(shù)。研究組有2名患者因腹腔鏡探查腹腔粘連嚴(yán)重，中轉(zhuǎn)行開腹術(shù)，對照組患者中有3名患者中轉(zhuǎn)開腹，其中2名因腹腔粘連嚴(yán)重，1名因腫瘤體積過大。研究組1名患者因術(shù)后腸梗阻，再次行粘連松解術(shù)，余兩組不全性腸梗阻患者經(jīng)過禁食禁水、腸外營養(yǎng)、針灸等治療后均恢復(fù)正常。研究組和對照組患者在術(shù)后惡心嘔吐、腸梗阻、吻合口出血、切口感染、發(fā)熱、首次排氣時間上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

三、血液毒性、肝腎功影響

兩組患者的術(shù)前紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板平均水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后三天復(fù)查紅細(xì)胞、白細(xì)胞以及血小板水平，兩組患者均無統(tǒng)計學(xué)意義。研究組2名患者術(shù)后出現(xiàn)肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）一過性升高，給予保肝藥后均恢復(fù)至正常水平。術(shù)后兩組患者在肝、腎功能方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表2 兩組患者手術(shù)情況及術(shù)后并發(fā)癥情況

表3 兩組患者血液及肝腎功能對比

討 論

本文主要研究雷替曲塞作為術(shù)中腹腔灌注化療藥物的近期安全性，研究組給予雷替曲塞術(shù)中腹腔灌注化療，對照組給予蒸餾水腹腔沖洗。本研究結(jié)果提示雷替曲塞術(shù)中用于結(jié)直腸癌患者腹腔灌注化療在術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后排氣時間、血液學(xué)及肝、腎功能影響方面同對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。雷替曲塞用于結(jié)直腸癌患者腹腔灌比較注化療是安全的。

惡性腫瘤區(qū)別于良性腫瘤最重要的特點即惡性腫瘤具有向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的特點。大約20%～25%的結(jié)直腸癌患者在初始診斷時即發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中最常見的器官為肝和肺，腹膜是結(jié)直腸癌第三常見的轉(zhuǎn)移部位。大約4%～7%結(jié)直腸癌患者在初始診斷時即發(fā)現(xiàn)存在腹膜轉(zhuǎn)移［10］。荷蘭一項研究對5 671例結(jié)直腸術(shù)后患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)1 042（18%）名患者術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中197（19%）例患者伴有腹膜轉(zhuǎn)移，81例為單純腹膜轉(zhuǎn)移，116例在腹膜轉(zhuǎn)移同時伴有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移［4］。一般認(rèn)為，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移為結(jié)直腸癌患者生命的終末階段，有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者其預(yù)后較差，其中位生存時間僅5.2～12.6個月［11］。在隨訪中發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌術(shù)后患者發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的概率約為20%［12］。結(jié)直腸癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為與以下兩個方面有關(guān)：（1）腫瘤侵透腸壁漿膜層，直接播散至附近腹膜；（2）術(shù)中切割血管出血、切割的淋巴結(jié)、淋巴管及腫瘤相連組織中可能含有腫瘤細(xì)胞造成腫瘤細(xì)胞播散。在術(shù)前及術(shù)中未發(fā)現(xiàn)有大體腹膜轉(zhuǎn)移的患者中，約10%可在其腹腔灌洗液中可發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。腹膜轉(zhuǎn)移的危險因素包括T分期較晚、出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移、腹腔存在超過20 mL腹水、潰瘍性腫瘤等［13］。Sadeghi等［14］發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生在T3、T4期中的概率是T1、T2期患者的25倍，N1患者發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的概率是N0患者的9倍。文獻(xiàn)報道，T4的結(jié)直腸癌患者發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移的概率高達(dá)50%［15］。流行病學(xué)資料顯示，在高達(dá)30%的結(jié)直腸癌患者中，術(shù)中可能發(fā)生腹膜種植播散［16］。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中及圍手術(shù)期腹腔灌洗化療藥可有效殺滅脫落腹腔表面的腫瘤細(xì)胞，提高5年生存率。術(shù)中腹腔灌注沖洗被認(rèn)為是一種有效的治療結(jié)直腸癌的方法。術(shù)中腹腔灌注相比靜脈用化療藥可提高有效藥物濃度10至1 000倍，而當(dāng)位于腫瘤部位的化療藥物濃度每增加1倍，對腫瘤的殺滅作用將增加10倍［17-18］。腹膜-血漿屏障的存在可減慢腹腔灌注化療藥的清除速率，增加藥物作用于腫瘤細(xì)胞的時間，浸入腫瘤內(nèi)部，殺滅腫瘤細(xì)胞。腹膜也具有一定的吸收功能，化療藥物通過腹膜的吸收可經(jīng)過門脈系統(tǒng)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)及腹膜后的淋巴系統(tǒng)，這些部位均是可能出現(xiàn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的地方，從而殺滅可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

理想的腹腔灌注化療藥需具有明確的抗腫瘤特性：如穿透腫瘤組織能力強(qiáng)，具備水溶性，可經(jīng)腹膜吸收，腹腔清除速率慢而血漿清除快等特點。目前臨床常用的腹腔化療藥物包括5-FU以及鉑類等藥物［19-20］?；熕幬锏姆肿恿吭酱笃渲苄跃驮降?，被腹腔清除的速率就越慢，與腫瘤作用的時間相對就越長，更容易滲透入腫瘤的內(nèi)部，殺滅腫瘤細(xì)胞。雷替曲塞是新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，為喹唑啉葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合酶，與5-FU靶點相同，但結(jié)合部位不同，5-FU結(jié)合在胸苷酸合酶的嘧啶結(jié)合部位，而雷替曲塞結(jié)合在胸苷酸合酶的葉酸結(jié)合部位，因此區(qū)別于5-FU的間接型胸苷酸合酶抑制劑，雷替曲塞是直接、特異性的胸苷酸合酶抑制劑，抑制胸苷酸合酶可導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。雷替曲塞相對于鉑類和5-FU有著更大的分子量，其分子量為458，且半衰期可達(dá)到198小時，可在細(xì)胞內(nèi)長時間發(fā)揮細(xì)胞毒作用［21］。

使用雷替曲塞進(jìn)行靜脈化療已被用于胃腸道腫瘤特別是晚期結(jié)直腸癌中，其具有毒副反應(yīng)低的特點，同時可延長患者的無病生存期及提高患者的5年生存率［9］。靜脈化療應(yīng)用雷替曲塞最常見的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉。其對造血系統(tǒng)也有一定影響，可能會造成白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板減少。消化器官中以肝臟受損最為多見，可造成ALT、AST可逆性升高，予以護(hù)肝對癥處理后可降低。本研究對雷替曲塞近期安全性進(jìn)行了評估，術(shù)中腹腔灌注雷替曲塞組（研究組）其近期安全性相對腹腔灌注蒸餾水組（對照組）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究組中有2例患者術(shù)后出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，給予護(hù)肝治療后，患者肝功能恢復(fù)至正常水平，按期出院。本研究提示，術(shù)中用雷替曲塞腹腔灌注化療并不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，不影響術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)，同時對血液系統(tǒng)、肝腎功能亦無明顯毒副作用，具有良好的近期安全性［19］。

綜上，我們認(rèn)為雷替曲塞具有良好的安全性及穩(wěn)定性，可用于術(shù)中灌注化療，不增加手術(shù)的風(fēng)險。但該研究也有一定的局限性，首先該研究的樣本量相對較少，統(tǒng)計數(shù)據(jù)可能存在局限性，其次該研究隨診時間較短，未研究雷替曲塞的遠(yuǎn)期效果，因此還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或延長隨診時間來驗證雷替曲塞的效果。