程志遠(yuǎn) 王俊男 閆楓尚 徐子恒 徐拯 辛誠 樓征

結(jié)直腸癌（colorectal carcinoma，CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與病死率均居全球惡性腫瘤的第3位［1］，每年新發(fā)病例數(shù)100～200萬并導(dǎo)致約60萬人死亡［2］。大多數(shù)結(jié)直腸癌患者早期癥狀不顯著，在出現(xiàn)癥狀初次就診時(shí)已處于中晚期乃至已發(fā)生腫瘤的器官轉(zhuǎn)移，使得臨床治療和控制惡化極為困難［3-4］。有研究發(fā)現(xiàn)，肺是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移第2位好發(fā)部位，僅次于肝臟，將近10%的結(jié)直腸癌患者將發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移［5］。目前，各臨床因素對結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后產(chǎn)生何種影響還不明確。本研究回顧性分析SEER（Surveillance,Epidemiology，and End Results）數(shù)據(jù)庫2010至2013年初診發(fā)生器官轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者的臨床資料，分析發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者的臨床特征，并探討預(yù)后相關(guān)因素，為臨床診療結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移及其預(yù)防提供證據(jù)支持。

資料與方法

一、資料來源

SEER（Surveillance，Epidemiology, and End Results）數(shù)據(jù)庫全稱為美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫詳細(xì)登記記錄了美國部分州縣1973年以來上百萬名患者的發(fā)病、治療、病理及預(yù)后等信息［6］。本研究中病例的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）病理診斷為結(jié)腸癌或直腸癌；（2）診斷年齡≥18歲；（3）確診年份為2010年至2013年；（4）初診時(shí)明確發(fā)生骨、肺、肝、腦等器官轉(zhuǎn)移情況；（5）腫瘤類型、分化程度、臨床分期（AJCC 7th edition）及病理資料等信息完整；（6）隨訪及預(yù)后信息完整（隨訪截止至2013年12月）。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）多原發(fā)癌；（2）一個(gè)月內(nèi)死亡。

二、因素分析

為得出結(jié)直腸癌患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的影響因素，對資料中以下臨床特征進(jìn)行分析：診斷年齡、種族、性別、原發(fā)部位、組織學(xué)分級、Tumor分期（AJCC 7th edition）、Node分 期（AJCC 7th edition） 及CEA（Carcinoembryonic Antigen）。衡量肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后情況時(shí)，將原發(fā)灶手術(shù)、放療情況、淋巴結(jié)清掃等干預(yù)信息、神經(jīng)周圍浸潤、淋巴結(jié)檢出數(shù)等病理信息以及其他器官轉(zhuǎn)移等因素也進(jìn)行納入。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用Excel 2016軟件對資料進(jìn)行整理，通過SPSS 21.0軟件及X-tile軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移與否，將收集的病例分為肺轉(zhuǎn)移組與非肺轉(zhuǎn)移組。分析影響結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的臨床病理因素，采用卡方檢驗(yàn)比較兩組各因素的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對于結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單個(gè)因素，納入二元邏輯回歸模型中進(jìn)行分析，得到影響肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

預(yù)后分析中，OS（overall survival）生存曲線通過Kaplan-Meier法繪制，因素間差異通過Logrank檢驗(yàn)計(jì)算。對于連續(xù)性變量（年齡）的檢驗(yàn)，通過X-tile軟件獲得最佳截?cái)嘀担–ut-off point）后進(jìn)行。將單因素分析有意義的變量引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，得出影響乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素。相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析中，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、本研究所納入患者的轉(zhuǎn)移特征

本研究因素分析共納入結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者4 202例。其中肺轉(zhuǎn)移組有894例（21.3%），非肺轉(zhuǎn)移組有3 308例（78.7%）。患者的具體器官轉(zhuǎn)移情況分布如表1。預(yù)后分析中納入894例患者，其中位隨訪時(shí)間為22個(gè)月，隨訪最短為1個(gè)月，最長為47個(gè)月。

表1 所納入患者的轉(zhuǎn)移特征

二、結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的影響因素分析

卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示，在肺轉(zhuǎn)移組和非肺轉(zhuǎn)移組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素包括：種族（χ2=10.555,P=0.005）、性別（χ2=5.106,P=0.024）、原發(fā)部位（χ2=26.689,P＜ 0.001）、T分 期（χ2=16.042,P=0.001）及N分期（χ2=6.943,P=0.031）。而診斷年齡、組織學(xué)分級及CEA水平對肺轉(zhuǎn)移發(fā)生與否差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）?？ǚ綑z驗(yàn)中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素被納入二元邏輯回歸模型中進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，種族、性別、原發(fā)部位及N分期分別為肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立影響因素（表3）。

三、結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后分析

894例結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間為11個(gè)月，1年生存率為65.2%，3年生存率為24.4%。各臨床病理因素的單因素生存分析結(jié)果顯示：診斷年齡（χ2=20.852，P＜0.001；最佳截?cái)嘀禐?0歲）、原發(fā)部位（χ2=23.206，P＜0.001）、組織學(xué)分級（χ2=33.105，P＜0.001）、T分期（χ2=10.467，P=0.016）、N分期（χ2=18.057，P＜0.001）、放療情況（χ2=11.873，P＜0.003）、CEA（χ2=28.045，P＜ 0.001）、淋巴結(jié)檢出數(shù)（χ2=40.418，P＜0.001）及其他器官轉(zhuǎn)移（χ2=12.262，P＜0.001）對肺轉(zhuǎn)移患者生存情況有顯著影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4），各生存曲線見圖1。而種族、性別、原發(fā)灶手術(shù)、淋巴結(jié)清掃及神經(jīng)周圍浸潤等因素與預(yù)后無相關(guān)性。

表2 結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移與臨床病理因素的關(guān)系［例（%）］

表3 結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的二元邏輯回歸分析結(jié)果

將單因素分析有意義的因素引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示：診斷年齡（HR：1.631，95%CI：1.344～1.980，P＜0.001）、組織學(xué)分級（HR：1.405，95%CI：1.194～1.652，P＜ 0.001）、N分期（HR：1.253，95%CI：1.111～1.414，P＜0.001）、CEA（HR：1.744，95%CI：1.306～2.330，P＜0.001）、淋巴結(jié)檢出數(shù)（HR：1.764，95%CI：1.408～2.208，P＜0.001）及其他器官轉(zhuǎn)移（HR：1.980，95%CI：1.578～2.483，P＜0.001）是結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（表5）。

表4 結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移預(yù)后的單因素分析結(jié)果

續(xù)表

圖1 結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者各臨床病理因素與預(yù)后的生存曲線圖。1A：診斷年齡；1B：原發(fā)部位；1C：組織學(xué)分級；1D：T分期；1E：N分期；1F：放療情況；1G：CEA；1H：淋巴結(jié)檢出數(shù)；1I：其他器官轉(zhuǎn)移

表5 結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移預(yù)后的多元COX分析結(jié)果

討 論

結(jié)直腸癌患者最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官是肝，其次是肺，目前針對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移已有大量研究，而肺轉(zhuǎn)移正逐漸成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)［7-9］。在本研究中，肺轉(zhuǎn)移的患者占初診發(fā)生器官轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者的21.3%，次于發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者（90.7%），高于骨轉(zhuǎn)移（4.0%）及腦轉(zhuǎn)移者（1.0%）。這一數(shù)據(jù)與現(xiàn)有報(bào)道近似［10-11］。本研究發(fā)現(xiàn)種族為影響肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相較于在美國的白種人和黑種人，包括印第安人，亞裔及太平洋島民在內(nèi)的其他種族有著較高的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率。種族因素已明確為諸多癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，包括前列腺癌［12］，胃癌［13］等，在結(jié)直腸癌中，也有研究表示不同種族中轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌遠(yuǎn)期存活率有較大差異［14］。然而，目前并無研究報(bào)道種族因素對結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生產(chǎn)生明顯影響。本研究認(rèn)為，結(jié)果中的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異可能與不同種族人群的基因差異、社會環(huán)境及生活習(xí)慣等情況有關(guān)。對此，未來應(yīng)擴(kuò)展研究范圍，納入其他地區(qū)的不同種族的肺轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并且尚需基礎(chǔ)科學(xué)研究的有效判別。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)女性結(jié)直腸癌患者的肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著高于男性患者。這一結(jié)論與個(gè)別小樣本研究結(jié)果相悖［15］。近年來，由于易接觸粉塵及烹調(diào)油煙等易患因素，女性的肺癌發(fā)生率持續(xù)升高［16］?？赏茰y來源于消化道的肺轉(zhuǎn)移癌也有類似趨勢。原發(fā)部位也會對肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響，結(jié)果顯示直腸癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的概率較結(jié)腸癌大。這可能為直腸癌轉(zhuǎn)移途徑是經(jīng)直腸靜脈通過椎骨從而流入下腔靜脈，較迅速到達(dá)肺所致［17］。此外，研究發(fā)現(xiàn)隨著N分期升高，肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率降低，可能由于有較大范圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者更易出現(xiàn)首發(fā)肝轉(zhuǎn)移［18］，而非肺轉(zhuǎn)移所致。

在結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后分析中，本研究得出患者整體遠(yuǎn)期生存情況較差，與國內(nèi)相關(guān)報(bào)道近似［19-20］，表明國內(nèi)結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的診療態(tài)勢與美國等發(fā)達(dá)國家同樣不甚樂觀。研究結(jié)果中，診斷年齡較大、組織學(xué)分級較高、N分期較高、CEA水平較高、陽性淋巴結(jié)檢出數(shù)較多及伴隨其他器官轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差。年齡作為影響人體狀況和治療耐受的重要因素，對于預(yù)后有顯著影響。本研究中，通過大樣本量數(shù)據(jù)的分析，得出評價(jià)年齡對結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移預(yù)后產(chǎn)生影響的最佳截?cái)嘀禐?0歲，這一結(jié)論可為臨床診治預(yù)防和進(jìn)一步臨床研究提供參考。組織學(xué)分級及CEA水平一定程度上代表了腫瘤的分化程度和惡性程度，其兩者水平越高，則表明腫瘤分化程度越低；其惡性程度越高，侵襲能力越強(qiáng)，患者預(yù)后則越差［19］。而N分期較高、陽性淋巴結(jié)檢出數(shù)較多及伴隨其他器官轉(zhuǎn)移等情況往往表明腫瘤臨床進(jìn)展較快，難以控制，導(dǎo)致生存率隨之顯著降低。另外，原發(fā)灶手術(shù)情況及放療情況等因素未對生存率有顯著影響。對于結(jié)直腸癌患者，規(guī)范化的手術(shù)治療及放射治療等顯然是控制腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，提高生存率的必要手段［21］。而在本研究結(jié)論中，此兩種臨床干預(yù)措施并未對遠(yuǎn)期生存產(chǎn)生明顯有益的影響。這與本研究納入的患者皆為初診即發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者有關(guān)。此結(jié)果提示，對于極早期發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，手術(shù)及放療所能產(chǎn)生的生存獲益尚需進(jìn)一步有效評價(jià)。

結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移是極為復(fù)雜的病理過程，其中涉及諸多機(jī)制和影響因素。本研究僅限于部分相關(guān)臨床病理因素進(jìn)行探討。由于SEER數(shù)據(jù)庫的資料不夠全面，本研究對于部分腫瘤標(biāo)志物，原發(fā)灶術(shù)式、化療情況及轉(zhuǎn)移灶治療等重要臨床資料未能詳細(xì)評價(jià)，易導(dǎo)致部分偏倚。本課題組將持續(xù)詳盡收集資料，日后進(jìn)行進(jìn)一步補(bǔ)充和探討。