李寧寧，周建鳳，趙 林，應(yīng)紅艷，賈 寧

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100032

結(jié)直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，全世界每年有70萬患者因其死亡[1]；2015年中國癌癥統(tǒng)計報告中，結(jié)直腸癌發(fā)病率為376.3/106[2]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后較差，化療聯(lián)合抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和抗血管內(nèi)皮生長因子單抗治療后中位總生存期在30個月左右[3]。二線以上治療失敗的結(jié)直腸癌，國內(nèi)長久以來尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。甲磺酸阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，其作用于血管內(nèi)皮生長因子受體- 2。有臨床研究證實，其對晚期胃及胃食管結(jié)合部腺癌治療有效。目前阿帕替尼在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用仍處于探索階段。本研究回顧性分析16例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在二線及以上治療中應(yīng)用阿帕替尼的臨床資料，旨在探索其療效及安全性。

對象和方法

對象選取2010年3月至2017年12月本院腫瘤內(nèi)科應(yīng)用阿帕替尼治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者?；颊呔鶠椴±韺W(xué)診斷的結(jié)直腸腺癌；經(jīng)二線及以上化療+/-靶向方案失敗，或年老體弱不適合靜脈用藥而口服化療藥物失?。恢委熐靶?、肝、腎功能基本正常，排除活動性出血、穿孔或梗阻、血栓栓塞、藥物不可控制的高血壓等情況，美國東部腫瘤合作組體力狀況評分(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)[4]0～2分(0分：活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1分：能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動；2分：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動)；并至少進(jìn)行過一次安全性隨訪。

治療方案口服甲磺酸阿帕替尼500 mg/d，耐受不佳或聯(lián)合治療者減量至250 mg/d，餐后0.5 h溫水送服，連續(xù)服用，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。16例患者中，應(yīng)用阿帕替尼單藥治療14例；阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療2例(卡培他濱1 g/m2每日2次，第1～14天服用，每周期21 d)。阿帕替尼用藥28 d為1個周期，每2個周期評估療效。

療效及不良反應(yīng)評價治療療效根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進(jìn)展(progression disease，PD)。客觀有效率(objective response rate，ORR)定義為腫瘤縮小達(dá)到一定量的患者的比例，包括CR+PR的病例。無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為從用藥開始到疾病進(jìn)展或腫瘤及其他疾病導(dǎo)致患者死亡的時間?？偵嫫跒閺挠盟庨_始至因任何原因引起死亡的時間。不良反應(yīng)評估，根據(jù)美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部國立衛(wèi)生研究院與國家癌癥研究所公布的常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE 4.0版)[5]判定。

隨訪隨訪至2017年12月20日，采用門診隨訪及電話隨訪兩種方式。無失訪患者。

統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；采用Kaplan-Meier方法計算累積生存率，并繪制Kaplan-Meier生存曲線；應(yīng)用Log-rank檢驗進(jìn)行生存期比較；應(yīng)用Cox分析患者的預(yù)后因素；設(shè)定PFS為因變量，將可能影響預(yù)后的多種因素設(shè)為自變量；將病情進(jìn)展賦值為1；刪失賦值為0；設(shè)定P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

臨床特征及治療情況共16例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者納入分析。16例患者中，男女比例1∶1；中位年齡61歲(26～85歲)。13例(71.2%)患者腫瘤原發(fā)于左半結(jié)腸；8例(50%)起病時即為Ⅳ期；9例(56.2%)為多部位轉(zhuǎn)移；11例(68.8%)存在肝轉(zhuǎn)移。所有患者治療前癌胚抗原的水平均有增高：其中，癌胚抗原增高水平<5倍患者6例，增高5～20倍、增高20倍以上者各5例。14例(87.5%)患者基線時出現(xiàn)糖抗原199升高。

16例患者中，8例(50%)既往接受根治性手術(shù)；應(yīng)用阿帕替尼前，2例分別為85歲及80歲，患者既往僅卡培他濱治療進(jìn)展，因高齡考慮不耐受靜脈用藥而二線接受阿帕替尼治療；其余14例(87.5%)均為奧沙利鉑、伊立替康、5-氟尿嘧啶類藥物失敗后應(yīng)用，其中2例為試驗用藥呋喹替尼失敗后。既往應(yīng)用表皮生長因子受體單克隆抗體者3例、應(yīng)用抗血管生成單克隆抗體3例、2例應(yīng)用呋喹替尼。

16例患者自確診晚期至開始阿帕替尼治療中位時間23.5個月(4～55個月)。16例患者中14例(87.5%)應(yīng)用阿帕替尼單藥，2例(12.5%)阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療。阿帕替尼平均用藥時間3.18個月(1～11個月)，阿帕替尼的用藥劑量達(dá)500 mg及以上者6例(37.5%)。2例患者因早期不良反應(yīng)不耐受而停藥，其余14例(78.5%)患者因病情進(jìn)展終止治療，10例患者后續(xù)分別應(yīng)用介入、姑息放療或?qū)ΠY支持治療，3例患者繼續(xù)化療聯(lián)合西妥昔單抗、貝伐單抗或程序性細(xì)胞死亡蛋白- 1(programmed cell death protein 1，PD- 1)抗體治療，1例患者瑞格非尼治療。

治療效果2例患者分別于用藥后1、2個月時因不良反應(yīng)不耐受而停藥，無法評估近期療效。14例患者可進(jìn)行療效評價，其中CR 0例、PR 1例、SD 6例、PD 7例，ORR(CR+PR)7.1%(1/14)，疾病控制率(diseasecontrol rate，DCR)(CR+PR+SD)50%(7/14)。PR患者為阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合四線治療，既往僅應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化療，未應(yīng)用抗血管生成等靶向藥物，該患者服藥2周出現(xiàn)1級高血壓、3周出現(xiàn)3級蛋白尿。6例SD患者晚期至阿帕替尼治療中位時間29.5個月(9～39個月)，1例為阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療者，6例患者中1例既往曾應(yīng)用試驗藥呋喹替尼，其余5例未曾應(yīng)用抗血管生成藥物治療；6例中3例患者治療初期(1 d～4周)即出現(xiàn)3級高血壓反應(yīng)，4例患者服藥2～4周出現(xiàn)3級蛋白尿。

生存分析可評估療效的14例患者，中位PFS 3個月(95%CI=1.57～4.42)(圖1)，中位總生存期 6.5個月(95%CI=4.10～8.89)(圖2)。

圖114例晚期結(jié)直腸癌患者無進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier生存曲線

Fig1Kaplan-Meier pogression-free survival curve of 14 patients with advanced colorectal cancer

圖214例晚期結(jié)直腸癌患者總生存期的Kaplan-Meier生存曲線

Fig2Kaplan-Meier overall survival curve of 14 patients with advanced colorectal cancer

不良反應(yīng)16例患者均可納入安全性分析。2例患者治療初期分別因3級高血壓、2級腹瀉不耐受自行終止治療，此2例患者ECOG分別為2、1分。因不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整或治療中斷者9例，主要導(dǎo)致劑量調(diào)整的不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、肝功異常、手足反應(yīng)、腹瀉。最常見的不良反應(yīng)包括高血壓(50%)、蛋白尿(43.8%)、手足反應(yīng)(31.3%)、腹瀉(25%)。少見的不良反應(yīng)包括納差(12.5%)、膽紅素升高(12.5%)、乏力(6.25%)、口腔潰瘍(6.25%)、惡心嘔吐(6.25%)、轉(zhuǎn)氨酶升高(6.25%)、皮疹(6.25%)、水腫(6.25%)。3級不良反應(yīng)包括：高血壓(37.5%)、蛋白尿(25%)。無4級不良反應(yīng)發(fā)生。用藥期間無治療相關(guān)死亡。

表1 影響晚期結(jié)直腸癌患者無進(jìn)展生存期的Cox多因素分析Table 1 Multivariate Cox regression analysis of progression-free survival for patients with advanced colorectal cancer

討 論

化療聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子或抗EGFR藥物一、二線治療，后續(xù)進(jìn)行多靶點TKI治療或加入臨床試驗是目前轉(zhuǎn)移性腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。然而，國內(nèi)患者在奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶類化療藥物進(jìn)展后，常面臨因標(biāo)準(zhǔn)治療范疇內(nèi)靶向藥物經(jīng)濟(jì)上無法承擔(dān)，又無臨床研究可加入的無藥可用的治療困境。阿帕替尼抑制腫瘤新生血管[6- 7]，被批準(zhǔn)用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及以上的治療，該藥物在其他多種腫瘤中也顯示出較好的抗腫瘤活性[8- 10]，其在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用尚處于初步探索階段[11- 12]。

阿帕替尼在胃癌的3期研究中起始劑量850 mg/d[13]，但上市后臨床實踐中發(fā)現(xiàn)該劑量耐受性并不理想，本研究提示平均劑量強(qiáng)度也僅約392.5 mg，但即使在低劑量水平，在多線治療后的晚期結(jié)直腸癌患者中，仍顯示出阿帕替尼的藥物活性，ORR 7.1%，DCR 50%?；仡櫮壳巴砥谀c癌三線及以上口服抗血管生成藥物的大型臨床研究，瑞格菲尼的全球Ⅲ期CORRECT研究中，ORR僅1%，DCR 41%[14]；在中國進(jìn)行的CONCUR研究中，ORR 4%，DCR 51%[15]，而呋喹替尼的Ⅲ期FRESCO研究中，ORR為4.7%，DCR為62.2%[16]。對比可見，本研究近期療效與上述小分子靶向藥物的研究數(shù)據(jù)均有可比性。生存期方面，本研究中位PFS 3個月，mOS 6.5個月，而瑞格菲尼在CORRECT研究中中位PFS 1.9個月、中位總生存期 6.4個月；CONCUR研究中中位PFS 3.2個月、中位總生存期8.8個月[14- 15]；呋喹替尼研究中中位PFS 3.71個月，中位總生存期為9.30個月[16]。本研究生存數(shù)據(jù)與其他臨床研究中數(shù)據(jù)接近但中位總生存期稍短，分析因素除樣本量較小外，與入組人群基線特點的差異可能有關(guān)，本組可評估療效患者中，2例(14.3%)美國東部腫瘤協(xié)作組評分為2分，高齡比例高，2例患者80歲以上。4例(25%)曾應(yīng)用靶向治療，其中100%曾應(yīng)用抗血管生成的靶向藥物，比例接近CONCUR和FRESCO研究。既往三線及以上治療的患者4例(25%)，與CONCUR和FRESCO研究接近。

本研究2例(12.5%)為阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療；1例達(dá)PR，PFS 4個月，1例SD，PFS 5個月，耐受良好。目前阿帕替尼相關(guān)研究大多選用單藥治療，但有效率均較低，部分研究已在嘗試其與其他藥物聯(lián)合的治療模式。一項36例胃癌患者的回顧性研究中，5例患者在單藥阿帕替尼失敗后，可再次從阿帕替尼聯(lián)合治療(化療、介入)中獲益[17]。一篇2例晚期結(jié)直腸癌的病例報告中，瑞格菲尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶類藥物治療，PFS達(dá)17個月[18]。本研究在聯(lián)合治療方面的初步探索，提示阿帕替尼在聯(lián)合治療方面，有進(jìn)一步研究價值。

與其他抗血管生成靶向藥物相似，本研究阿帕替尼不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、手足反應(yīng)等，大部分患者經(jīng)對癥治療、停藥、藥物減量等處理后，不良反應(yīng)可恢復(fù)至1級以下。有研究顯示，高血壓的發(fā)生與部分抗血管生成靶向藥物較好的臨床預(yù)后相關(guān)[19- 20]。本研究SD、PR患者大部分早期出現(xiàn)高血壓、蛋白尿；PFS多因素分析提示，用藥后出現(xiàn)高血壓的患者有PFS延長的趨勢。

綜上，本小規(guī)?；仡櫺匝芯渴菍D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中阿帕替尼應(yīng)用價值的初步探索，局限性在于樣本量較小。初步的研究結(jié)果顯示阿帕替尼的有效率及疾病控制率與其他研究中三線治療藥物類似，且不良反應(yīng)可耐受；值得進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。