翟 哲，張超學(xué)

早期肝纖維化具有可逆性，所以早期評估肝纖維程度，盡早采取干預(yù)措施對于逆轉(zhuǎn)肝纖維化具有重要作用[1]。對于肝纖維化的評估，臨床目前多采用血清生化檢測、肝組織病理檢查及影像學(xué)檢查。傳統(tǒng)超聲對失代償期肝硬化的診斷價值已得到廣泛證實(shí)，但對肝纖維化程度及早期肝硬化的診斷價值則十分有限。肝穿刺病理活檢雖是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但有取材小、可重復(fù)性差、有創(chuàng)、風(fēng)險大等缺點(diǎn)，對于肝纖維化的診斷臨床有一定局限性[2]。瞬時彈性成像(FibroScan，F(xiàn)S)和實(shí)時組織超聲彈性成像(real-time tissue ultrasound elastography，RTE)分別通過測定肝臟硬度值和半定量分析組織或病變的彈性改變來診斷肝纖維化或肝硬化程度[3]。該研究旨在明確RTE與FS在慢性乙肝患者肝纖維化程度評價中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院在2015年5月～2018年5月接診的210例慢性乙肝患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[4]制定的慢性乙肝或慢性乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)血清及病毒標(biāo)志物檢測確診為乙型肝炎；本研究通過了醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；患者自愿參與研究并簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并乙肝及乙肝肝硬化以外的肝病者(如甲肝、丙肝、丁肝、酒精性肝病、肝吸蟲感染性肝病、自身免疫性肝病等)；合并與肝纖維化有關(guān)的肝外疾病(如腎功能衰竭、風(fēng)濕病、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)。其中男115例，女95例，年齡19～62(37.51±12.87)歲。另選取同期進(jìn)行健康體檢的120例健康志愿者作為對照組，入組對象無病毒性肝炎或脂肪肝病史，肝功能正常，無酗酒史或長期用藥史。男69例，女51例，年齡21～64(38.63±11.28)歲。兩組研究對象的性別構(gòu)成比與年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法儀器選用法國Echosens公司生產(chǎn)的FibroScan 502彩超儀(瞬時彈性成像)和Hitachi公司生產(chǎn)的HI Vision Preirus彩超儀(實(shí)時組織彈性成像)。兩組研究對象均行超聲RTE與FS檢查，觀察組患者在完成影像學(xué)檢查后，在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺，取肝組織進(jìn)行病理學(xué)檢查。

1.2.1RTE檢查 受檢者取平臥位，右手上抬放于耳側(cè)，將探頭置于右肋間進(jìn)行掃查，觀察右肝前葉情況。選擇合適切面轉(zhuǎn)換至SWE模式，使彈性成像取樣框位于右肝包膜下1 cm的肝實(shí)質(zhì)處，注意避開肋骨陰影與肝內(nèi)粗大管道結(jié)構(gòu)。囑受檢者屏住呼吸3～5 s，當(dāng)彈性應(yīng)變曲線呈現(xiàn)5個穩(wěn)定波形后凍結(jié)圖像。讀取相關(guān)變量：應(yīng)變均值(MEAN)、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)、峰度(KURT)、偏度(SKEW)、復(fù)雜度(COMP)、相關(guān)性(CORR)、均等性(ENT)、雜亂度(IDM)、藍(lán)色領(lǐng)域百分比(AREA)，重復(fù)操作5次最終取平均值。根據(jù)測得相關(guān)數(shù)值，計(jì)算肝纖維化指數(shù)(LF Index)=0.043 AREA+4.520 KURT+0.033 MEAN-1.002 SKEW。

1.2.2FS檢查 受檢者取平臥位，右手上抬放于耳側(cè)，將換能器探頭置于右肋間進(jìn)行掃查，探頭垂直于皮膚，固定測量位置。按下探頭按鈕開始進(jìn)行圖像采集，通過軟件自動分析測定圖像采集是否成功，測定肝硬度值(LSM)，成功測定10次后取中位數(shù)，若偏差超過中位數(shù)的1/3，或者操作成功次數(shù)不足60次，均視為無效，需重新測定采集。

1.2.3肝組織病理學(xué)檢查 超聲檢查后24 h內(nèi)完成肝穿刺病理活檢。使用18 G一次性自動活組織穿刺針行經(jīng)皮肝穿刺，穿刺位置與RTE檢查及FS檢查為同一部位，以獲取標(biāo)本。獲取肝組織標(biāo)本后，使用4%的甲醛進(jìn)行固定，采集的肝組織標(biāo)本長度不得短于1.5 cm，且包含的匯管區(qū)數(shù)量要≥6個。由兩名病理醫(yī)師獨(dú)立閱片，病理分期參考《病毒性肝炎防治方案》指定的慢性肝炎纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)：無肝纖維化為F0期；匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化為F1期；匯管區(qū)周圍纖維化，小葉結(jié)構(gòu)保留，形成纖維間隔為F2期；纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)紊亂為F3期；早期肝硬化為F4期。

1.3 觀察指標(biāo)根據(jù)肝纖維化分期的不同，將觀察組患者分為5個亞組，對比對照組與觀察組各亞組的RTE與FS檢測結(jié)果；分析RTE、FS檢測指標(biāo)與肝纖維化分期的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 RTE檢測指標(biāo)對比經(jīng)肝組織病理活檢顯示，觀察組中F0期35例、F1期61例、F2期38例、F3期44例、F4期32例。對照組與觀察組各亞組的KURT、ENT、IDM、CORR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組中，F(xiàn)0期患者的MEAN、SD、COMP、SKEW、AREA值與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對照組與觀察組各亞組的MEAN、SD、COMP、SKEW、AREA值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨著肝纖維化分期的升高，MEAN呈現(xiàn)出下降趨勢(F0期>F1期>F2期>F3期>F4期)，SD、COMP、SKEW、AREA值均呈現(xiàn)出升高趨勢(即F0期

2.2 LF Index、LSM水平與對照組比較，觀察組的LF Index值F0期

表1 對照組與觀察組各亞組的RTE檢測指標(biāo)比較

與對照組比較：*P<0.05

表2 觀察組的LF Index、LSM水平比較

與對照組比較：*P<0.05

2.3 LF Index、LSM與肝纖維化分期的相關(guān)性相關(guān)性分析顯示LF Index、LSM與肝纖維化分期均呈正相關(guān)性(P<0.05)。見表3。

表3 LF Index、LSM與肝纖維化分期的相關(guān)性

2.4 ROC曲線下面積以F2期為分界點(diǎn)，LF Index和LSM值的ROC曲線下面積(AUC值)分別為0.892(95%CI：0.758～0.925)和0.905(95%CI：0.815～0.992)，見圖1。以F3期為分界點(diǎn)，LF Index和LSM值的AUC值分別為0.886(95%CI：0.826～0.964)和0.872(95%CI：0.814～0.910)，見圖2。

圖1 LF Index與LSM值的ROC曲線(以F2期為分界點(diǎn))

3 討論

影像學(xué)檢查主要通過觀察肝臟組織形態(tài)學(xué)變化來判定肝纖維化程度，臨床常用的檢查方式有超聲、MRI、CT等[5]。其中，超聲檢查是慢性肝炎影像學(xué)檢查中使用率最高的一種方法。

超聲彈性成像技術(shù)的發(fā)展為超聲量化評估肝纖維化程度開辟了新的途徑。目前，臨床用于評估肝纖維化程度的超聲彈性成像方法主要有FS與RTE兩種。歐洲和美國肝病學(xué)會均對FS在肝病診斷中的應(yīng)用價值給予了充分肯定，并建議臨床采用FS等無創(chuàng)影像學(xué)手段作為肝組織活檢診斷肝纖維化程度的補(bǔ)充或替代手段[6]。有研究[7]提示，LSM值>10.8 kPa的慢性乙肝患者，發(fā)生肝纖維化的可能性更大，而<5.15 kPa的慢性乙肝患者無明顯纖維化改變，因此臨床可通過LSM值來初步篩查有必要實(shí)施抗病毒治療的患者。本次研究結(jié)果顯示，對照組與觀察組各亞組的LSM值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LSM值均隨著肝纖維化分期的升高而升高，并且LSM與肝纖維化分期呈正相關(guān)。在診斷價值方面，LSM值的AUC值分別為0.905和0.872(分別以F2期和F3期為分界點(diǎn))，AUC值均>0.85，說明LSM值對肝纖維化有較高的診斷價值。這一結(jié)果與李昶玥 等[8]國內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報道結(jié)論相符，說明FS對肝纖維化有較高的診斷敏感性，通過進(jìn)行FS檢測LSM值可為臨床診斷肝纖維化和制定抗病毒治療方案提供指導(dǎo)。但FS仍有一定局限性，因FS是一維成像系統(tǒng)，取樣范圍局限，并且無法做常規(guī)超聲成像，常不能避開肝內(nèi)大血管而對測量結(jié)果產(chǎn)生干擾。

圖2 LF Index與LSM值的ROC曲線(以F3期為分界點(diǎn))

近年來發(fā)展起來的新一代RTE技術(shù)結(jié)合組織彌散定量分析軟件，能利用多元線性回歸方程計(jì)算出 LF Index值，更直觀便捷地評估肝纖維化程度。本次研究結(jié)果顯示：隨著肝纖維化分期的升高，MEAN呈現(xiàn)出下降趨勢(F0期>F1期>F2期>F3期>F4期)，SD、COMP、SKEW、AREA以及LF Index均呈現(xiàn)升高趨勢(即F0期0.85，說明兩種超聲成像方式對肝纖維化程度診斷均有較高的價值，且二者的診斷效能接近。