胡 軼，何為民

0引言

眼附屬器淋巴瘤(ocular adnexal lymphomas，OAL)屬于淋巴結(jié)外淋巴瘤，常發(fā)生于眼眶、眼瞼、淚腺、結(jié)膜。據(jù)文獻(xiàn)報道，其約占眼附屬器腫瘤的8%～20%[1-2]，占眼惡性腫瘤的10.33%～49%[3-5]。其中大部分OAL屬于非霍奇金淋巴瘤(NHL)，約占淋巴結(jié)外NHL的2%～5%[2]。近年來OAL發(fā)病率逐年上升，類型復(fù)雜多樣，對其臨床特征和病理類型進(jìn)行分析可以為臨床醫(yī)師正確的診斷，擬定有效的治療方案，判斷預(yù)后奠定基礎(chǔ)。本研究依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)分類標(biāo)準(zhǔn)[6-7]對147例確診為OAL的病例進(jìn)行臨床病理分析，以提高臨床的診治水平。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析四川大學(xué)華西醫(yī)院眼科2005-08/2013-07收治并確診的OAL患者147例168眼的臨床資料，所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查(HE染色、免疫組織化學(xué)染色、分子病理檢測)確診，遵醫(yī)囑進(jìn)行治療。本研究經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法收集并分析患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、臨床檢查(影像學(xué)、病理學(xué))結(jié)果、治療及預(yù)后情況。OAL的病理分類標(biāo)準(zhǔn)參考WHO“造血和淋巴組織腫瘤性疾病”分類2001年(第3版)和2008年(第4版)中關(guān)于好發(fā)于眼附屬器的淋巴瘤的病理分類標(biāo)準(zhǔn)。

圖1不同OAL患者的眼部表現(xiàn)A：右眼突出，眼瞼腫脹，球結(jié)膜高度水腫、充血明顯，結(jié)膜下可見新生物；B：左眼球突出，上瞼腫脹、下垂，顳側(cè)球結(jié)膜水腫、充血，球結(jié)膜下可見灰白色新生物；C：左眼上、下瞼腫脹，眼球突出；D：左眼上瞼腫脹，眼球向顳側(cè)移位。

表1 OAL患者147例的一般情況

類別例數(shù)性別(男/女,例)平均年齡(歲)男女眼別(右/左/雙,例)發(fā)病部位(例,%)眼眶眼瞼結(jié)膜眼眶眼瞼均受累MALT11271/41565553/45/1481(72.3)12(10.7)8(7.1)11(9.8)DLBCL138/563517/4/211(84.6)1(7.7)1(7.7)0ENK-TCL105/546544/4/27(70.0)3(30.0)00MCL64/260713/1/22(33.3)2(33.3)02(33.3)FL11/065-1/0/001(100)00SLL11/054-0/1/01(100)000PTCL-U11/036-1/0/01(100)000ALCL10/1-31/0/01(100)000B-LBL10/15-1/0/01(100)000CHL10/1-710/0/11(100)000 合計14791/5656.754.071/55/21106(72.1)19(12.9)9(6.1)13(8.8)

注：MALT：黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤；DLBCL：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；ENK-TCL：結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型；MCL：套細(xì)胞淋巴瘤；FL：濾泡性淋巴瘤；SLL：小淋巴細(xì)胞淋巴瘤；PTCL-U：外周T淋巴細(xì)胞瘤，非特殊型；ALCL：間變性大細(xì)胞淋巴瘤；B-LBL：B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤；CHL：經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。

2結(jié)果

2.1一般情況本研究納入OAL患者147例168眼，其中男91例(61.9%)，女56例(38.1%)，男∶女=1.625∶1；年齡3.5～87(中位數(shù)57)歲；病程20d～10a，平均18.7mo；右眼71例，左眼55例，雙眼21例；眼眶受累者106例(其中13例僅局限于淚腺)，眼瞼受累者19例，結(jié)膜受累者9例，同時累及眼眶和結(jié)膜者13例?；颊叩囊话闱闆r見表1。

2.2臨床表現(xiàn)本組患者中129例為眼部局灶性病變，18例為繼發(fā)或伴發(fā)全身其它部位淋巴瘤(其中12例患者先確診全身淋巴瘤再累及眼附屬器，4例患者首診眼科確診后發(fā)現(xiàn)全身病變，1例患者同時累及雙眼、雙側(cè)乳腺及雙側(cè)大腿皮下組織，1例患者同時累及眼附屬器和顱內(nèi))。最常見的癥狀前三位分別為眼部包塊、眼瞼腫脹、眼球突出(圖1)，其它癥狀包括眼痛、眼球活動受限、眼異物感、眼紅、視力下降、眼干、流淚等。

2.3臨床檢查結(jié)果

2.3.1影像學(xué)檢查計算機(jī)斷層掃描(CT)檢查可見眼眶內(nèi)軟組織影，形態(tài)多樣，可局限于球結(jié)膜下、眼瞼或淚腺區(qū)生長，或彌漫包繞眼球呈鑄狀生長；核磁共振成像(MRI)檢查增強(qiáng)掃描有明顯強(qiáng)化(圖2)。

2.3.2病理學(xué)檢查

2.3.2.1病理類型B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤：MALT淋巴瘤112例(76.2%)、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤13例(8.8%)、套細(xì)胞淋巴瘤6例(4.1%)、濾泡性淋巴瘤1例(0.7%)、小淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤1例(0.7%)；B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤1例(0.7%)。非B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤：結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型10例(6.8%)、外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型1例(0.7%)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤1例(0.7%)。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤1例(0.7%)。

2.3.2.2組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)MALT：腫瘤細(xì)胞沿淋巴濾泡邊緣彌漫浸潤，腫瘤細(xì)胞為小中心細(xì)胞樣細(xì)胞，胞漿中等、淡染，核呈類圓形，著色深(圖3A)。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞為大B淋巴細(xì)胞，彌漫浸潤，中到大細(xì)胞，圓形或類圓形，胞漿多，嗜堿性，泡狀核，染色質(zhì)細(xì)，核仁單個或多個(圖3B)。套細(xì)胞淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞主要為中、小淋巴樣細(xì)胞，不規(guī)則核，染色質(zhì)密、核仁不清(圖3C)；可見擴(kuò)大的套區(qū)，有大小不均的結(jié)節(jié)形成。濾泡性淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞構(gòu)成類似濾泡形態(tài)，大小較一致，多數(shù)為中心細(xì)胞，體積小或中等大，散在中心母細(xì)胞中，有1～3個靠近核膜的核仁，胞質(zhì)少，嗜堿性。小淋巴細(xì)胞淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞為小淋巴細(xì)胞，核圓形，染色質(zhì)凝聚，核仁不明顯，胞漿少。B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞中等大小，核橢圓，胞漿少，著色淡，嗜堿性。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型：彌漫性中等偏小淋巴樣細(xì)胞彌漫浸潤，核不規(guī)則，部分伴有脂肪壞死及肉芽腫反應(yīng)(圖3D)。外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型：大小不等的異型淋巴瘤細(xì)胞彌漫增生，核中等，多形性，胞漿豐富透明，染色質(zhì)粗，可見核仁。間變性大細(xì)胞淋巴瘤：中等大小腫瘤細(xì)胞緊密排列，胞質(zhì)透明，核大。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤：少數(shù)大細(xì)胞散在分布于纖維組織包繞的小淋巴細(xì)胞增生結(jié)節(jié)之中。

圖2不同OAL患者的影像學(xué)檢查結(jié)果A：CT冠狀位檢查示左眼顳側(cè)球結(jié)膜下新生物；B：CT冠狀位檢查示左眼眶顳上及鼻下軟組織新生物；C：CT水平位檢查示右眼眶內(nèi)軟組織向后延伸至肌椎呈鑄狀生長；D：MRI冠狀位檢查示左眼眶鼻側(cè)新生物包繞眼球生長，眼球向顳側(cè)移位，T1加權(quán)為中低信號，密度信號均勻，有明顯強(qiáng)化。

圖3OAL患者的病理學(xué)檢查結(jié)果A：MALT，小中心細(xì)胞樣細(xì)胞沿淋巴濾泡邊緣彌漫浸潤，大小較均一，細(xì)胞胞漿中等淡染，核類圓形、染色深，細(xì)胞界限不清晰(HE×400)；B：DLBCL，大B淋巴細(xì)胞彌漫浸潤，中到大細(xì)胞，圓形或類圓形，胞漿豐富，嗜堿性，泡狀核，染色質(zhì)細(xì)，核仁單個或多個(HE×200)；C：MCL，有大小不等的結(jié)節(jié)形成，腫瘤細(xì)胞主要為中、小淋巴樣細(xì)胞，核不規(guī)則、染色質(zhì)彌散、核仁不清(HE×400)；D：ENK-TCL，彌漫性中等偏小淋巴樣細(xì)胞圍繞脂肪空泡浸潤生長，周邊有出血壞死灶(HE×400)；E：CD20(+)(SP×400)；F：Mum-1(+)(SP×400)；G：CD3ε(+)(SP×200)；H：λ(+)(SP×400)。

2.3.2.3免疫組織化學(xué)特點(diǎn)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤：CD20(+)、Mum-1(+)、CD3(+)(圖3E～G)、CD5(+)、CD10(+)、BCL-6(+)、BCL-2(+)。非B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤：CD30(+)、CD15(+)。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤：CD15(+)。29例患者行λ和κ輕鏈抗原檢測，其中12例患者λ(+)(圖3H)，17例患者κ(+)。73例患者行LGH基因檢測，其中37例(+)。本組患者中Ki-67(++++)者11例(7.5%)，(++)者4例(2.7%)，(+)者114例(77.6%)，(-)者18例(12.2%)。

2.4治療及預(yù)后情況本組患者手術(shù)后聯(lián)合放療者84例(其中MALT淋巴瘤82例、濾泡性淋巴瘤1例、小淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤1例)，聯(lián)合化療者15例(其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤10例、套細(xì)胞淋巴瘤2例、B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤1例、外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型1例、間變性大細(xì)胞淋巴瘤1例)，聯(lián)合放、化療者19例(其中結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型10例、套細(xì)胞淋巴瘤4例、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤3例、復(fù)發(fā)性MALT淋巴瘤1例、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤1例)，其余29例為MALT淋巴瘤術(shù)后僅予密切隨訪。

本組患者隨訪66例，隨訪時間3mo～9a，其中MALT淋巴瘤患者6例復(fù)發(fā)，無死亡病例；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者4例死亡，5例帶病生存；套細(xì)胞淋巴瘤患者2例死亡，2例帶病生存；結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型患者6例死亡；B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者1例確診后3mo死亡；經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者1例帶病生存，其余隨訪患者病情無進(jìn)展。

3討論

近年來，隨著對OAL臨床特征的深入認(rèn)識和病理學(xué)診斷水平的不斷提高，OAL發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢，國外文獻(xiàn)報道其每年發(fā)病率增長6%～6.5%[8-10]。2001年，我院何為民等[11]研究中收集20a內(nèi)OAL患者80例，本研究中收集8a內(nèi)OAL患者147例，OAL的診斷率明顯提高。

OAL的病理類型復(fù)雜，臨床特征多樣，可以發(fā)生在任何年齡階段，最常見發(fā)病年齡為50～70歲，歐美國家女性發(fā)病率高于男性[5，12-13]，我國及亞洲其它國家男性發(fā)病率高于女性[11，14-15]，最常見的發(fā)病部位為眼眶，MALT淋巴瘤為最常見的病理類型[3，5，14，16]。本研究納入的患者發(fā)病年齡為3.5～87(中位數(shù)57)歲，男性居多，與歐美國家發(fā)病人群存在差異，分析可能與人種、地域不同相關(guān)。本組患者最長病程10a，為MALT淋巴瘤患者，最短病程20d，為B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者；單眼發(fā)病126例，雙眼發(fā)病21例；發(fā)病部位以發(fā)生于眼眶者最多；病理分型以MALT淋巴瘤居首位；129例患者局限于眼部發(fā)病，18例患者繼發(fā)或伴發(fā)全身其它部位淋巴瘤。根據(jù)WHO“造血和淋巴組織腫瘤性疾病”的分類，OAL中最常見的類型為MALT淋巴瘤。本組患者病理分型以MALT淋巴瘤居首位，其次為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型，與相關(guān)研究[14-16]報道一致，但其它類型略有差異，分析可能與人種、地域不同相關(guān)，同時病例數(shù)量有限也可能影響統(tǒng)計結(jié)果。值得注意的是，本組患者中13例初診時為結(jié)膜下病變，經(jīng)影像學(xué)檢查后，發(fā)現(xiàn)病變累及眶內(nèi)，因此在臨床工作中，對首診結(jié)膜下病變的患者，必須進(jìn)行影像學(xué)檢查，以明確病變范圍，避免漏診。

OAL易與眼眶炎性假瘤、甲狀腺相關(guān)眼病、眼眶淋巴反應(yīng)增生性病變等疾病混淆。在OAL的病理分類及鑒別診斷中免疫組織化學(xué)染色檢查是重要依據(jù)[17-18]。本組患者中10例病理組織學(xué)診斷結(jié)果為反應(yīng)性淋巴增生，經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查后確診為MALT淋巴瘤。Ki-67增值指數(shù)是反映疾病活躍程度的指標(biāo)之一，與OAL預(yù)后相關(guān)，其高于30%時被認(rèn)為是疾病侵襲性較高和預(yù)后差的指標(biāo)[19]。本研究中有15例患者ki-67增值指數(shù)高于30%，病理類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型和套細(xì)胞淋巴瘤，隨訪情況表明預(yù)后差。

OAL的治療策略應(yīng)依據(jù)不同病理類型進(jìn)行選擇。本研究中MALT淋巴瘤患者82例術(shù)后聯(lián)合放療，1例因復(fù)發(fā)伴全身多處淋巴結(jié)浸潤聯(lián)合放療及化療，29例術(shù)后僅予密切隨訪。隨訪過程中，6例MALT淋巴瘤患者復(fù)發(fā)，其中1例伴全身系統(tǒng)性淋巴瘤，1例伴肺部受累，無死亡病例。由此可見MALT淋巴瘤術(shù)后局部放療和密切隨訪是減少復(fù)發(fā)和全身擴(kuò)散發(fā)生的有效治療策略。

綜上所述，OAL病理類型復(fù)雜，發(fā)病部位和臨床表現(xiàn)多樣，臨床治療中應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行鑒別診斷，避免漏診、誤診。此外，OAL的預(yù)后與病理類型密切相關(guān)，故其治療策略應(yīng)依據(jù)病理類型進(jìn)行合理選擇，減少復(fù)發(fā)和全身擴(kuò)散發(fā)生率，提高患者的生存率和生存質(zhì)量。