高秀云，蔡輝耀，施文建，陳家欣

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)最為常見且嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致成人致盲的關(guān)鍵原因，大部分患者晚期預(yù)后較差[1]。臨床上常根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度將DR分為非增殖性DR(NPDR)和增殖性DR(PDR)，其中NPDR隨著病程的延續(xù)向PDR轉(zhuǎn)化，因此對DR的早期治療研究意義重大。目前尚未明確DR發(fā)病的確切機制，一般認(rèn)為DR為起源于視網(wǎng)膜微血管的系統(tǒng)性損害，可引起視網(wǎng)膜病理改變[2]。Lip等[3]表示，DM糖代謝紊亂是導(dǎo)致DR發(fā)病的主要病因。而糖代謝過程中多元醇通路是葡萄糖代謝的關(guān)鍵途徑，醛糖還原酶(AR)則為該通路限速酶。醛糖還原酶抑制劑(ARI)可改善多元醇通路代謝紊亂，糾正微血管異常，改善視網(wǎng)膜血流動力學(xué)，恢復(fù)神經(jīng)正常傳導(dǎo)速度，保護毛細(xì)血管周細(xì)胞，抑制NPDR進(jìn)展[4]。依帕司他是目前唯一獲得批準(zhǔn)上市的ARI，國外相關(guān)研究證實，相比傳統(tǒng)的定期隨訪，ARI組治療NPDR患者3a后可明顯延緩DR的惡化進(jìn)程[5]。但國內(nèi)對依帕司他治療DR的療效尚少見報道。復(fù)方樟柳堿為氫溴酸樟柳堿與鹽酸普魯卡因的復(fù)方制劑，主要通過改善視網(wǎng)膜微循環(huán)治療各種缺血性眼病，目前廣泛用于外傷性視神經(jīng)病變、眼瞼痙攣、缺血性視神經(jīng)病變、DR等眼科疾病治療中，獲得了肯定的療效[6-7]，但對其與依帕司他聯(lián)合在NPDR中的應(yīng)用價值尚未見報道。鑒于此，為探討依帕司他聯(lián)合復(fù)方樟柳堿治療NPDR的臨床價值，現(xiàn)對我院收治的120例120眼NPDR患者開展研究分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1對象和方法

1.1對象采用前瞻性隊列研究方法，納入2015-05/2017-04在我院確診為NPDR的患者120例120眼(雙眼患者取右眼作為研究對象)。其中男54例，女66例；年齡36～69(平均57.11±5.78)歲；糖尿病病程3～15(平均6.01±1.89)a；均為NPDR，病變程度：輕度36眼，中度61眼，重度23眼。按隨機數(shù)字表法分為A、B、C三組，每組各40例40眼，分別采用羥苯磺酸鈣、依帕司他、依帕司他聯(lián)合復(fù)方樟柳堿治療。A組男18眼，女22眼；年齡37～68(平均57.26±4.97)歲；糖尿病病程4～14(平均6.12±1.84)a；病變程度：輕度11眼，中度20眼，重度9眼。B組男17眼，女23眼；年齡36～68(平均57.31±5.06)歲；糖尿病病程3～14(6.14±1.91)a；病變程度：輕度11眼，中度21眼，重度8眼。C組男19眼，女21眼；年齡36～69(平均57.06±5.58)歲；糖尿病病程3～15(平均6.12±1.76)a；病變程度：輕度14眼，中度20眼，重度6眼。三組患者性別、年齡、糖尿病病程、血壓、糖化血紅蛋白、DR病變程度、黃斑水腫程度等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。所有患者均自愿簽署研究同意書，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)經(jīng)我院內(nèi)分泌科確診為2型糖尿病(T2DM)；(2)符合中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)會眼底病學(xué)組通過的DR診斷標(biāo)準(zhǔn)和分級標(biāo)準(zhǔn)[8]，均為NPDR，眼底并發(fā)特征性微動脈瘤、棉絮斑、硬性滲出、出血、彌漫性水腫等；(3)經(jīng)熒光素眼底血管造影(FFA)確診為NPDR。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)所有患者均符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用口服降糖藥物，且血糖控制良好；(2)滿足NPDR診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)；(3)矯正視力≥0.1；(4)意識清晰，具備正常語言溝通能力；(5)均取單側(cè)患眼；(6)有固定聯(lián)系方式，依從性好，可配合隨診。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)3mo內(nèi)行眼底激光治療、抗VEGF治療或糖皮質(zhì)激素治療者；(2)有角膜屈光手術(shù)史者；(3)晶狀體混濁無法完成眼底檢查者；(4)合并心肝腎肺、腦血管、造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；(5)合并年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等眼底疾病者；(6)合并全身惡性腫瘤者；(7)合并甲狀腺功能亢進(jìn)者；(8)無法完成FFA檢查者；(9)合并嚴(yán)重精神障礙及智能障礙者；(10)對研究用藥過敏者；(11)妊娠或哺乳期女性；(12)18歲以下患者。

1.2方法

1.2.1治療方法A組采用羥苯磺酸鈣顆粒治療，0.5g/次，3次/d，持續(xù)治療6mo。B組采用依帕司他片治療，50mg/次，3次/d，持續(xù)治療6mo。C組采用依帕司他片聯(lián)合復(fù)方樟柳堿注射液治療，依帕司他片用法用量同B組，并經(jīng)顳淺動脈旁皮下注射復(fù)方樟柳堿注射液2mL(2mL/支，含氫溴酸樟柳堿0.2mg，鹽酸普魯卡因20mg)，1次/d，14d后休息2d繼續(xù)治療，治療1mo。三組患者治療期間均接受低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白等飲食控制干預(yù)，配合常規(guī)降糖治療，維持血糖、血壓穩(wěn)定，并督促患者適當(dāng)運動。隨訪期間疾病進(jìn)展到需要進(jìn)行激光光凝或抗VEGF治療的患者，予以相應(yīng)的治療，該患者在激光光凝或抗VEGF治療后的數(shù)據(jù)不作為統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。最終治療第1、3mo各組患者均沒有需要進(jìn)行額外治療，治療6mo后A組有4眼需激光治療，B組有2眼需要激光治療，C組無患者需要進(jìn)行激光治療。

1.2.2觀察指標(biāo)(1)視力檢查和眼底彩照檢查：治療前和治療1、3、6mo后均采用對數(shù)視力表進(jìn)行視力檢查，記錄三組患者最佳矯正視力(BCVA)，以LogMAR視力進(jìn)行統(tǒng)計，并拍攝眼底彩色圖片觀察出血、硬性滲出、棉絨斑等變化情況。(2)FFA檢查：治療前和治療1、3、6mo后均行FFA檢查，采用視網(wǎng)膜照相機，檢查前采用5g/L復(fù)方托吡卡胺散瞳，經(jīng)肘靜脈快速注入熒光素鈉(20%)注射液3mL，30s內(nèi)連續(xù)拍片，獲取造影圖像，觀察微血管瘤數(shù)目的變化情況。(3)視網(wǎng)膜電流圖的震蕩電位(ERG-Ops)檢查：三組患者均在治療前和治療1、3、6mo后行ERG-Ops檢查，儀器為視覺電生理檢查儀，參數(shù)按國家標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定，應(yīng)用全視野刺激球為閃光刺激器，強度為3.0cd·s/m2，檢查前采用5g/L復(fù)方托吡卡胺散瞳，完全遮蓋患眼適應(yīng)0.5～1h，微弱紅光下安裝電極，患者坐于刺激器前，取眼罩，采用鹽酸丁卡因(0.5g/L)行角結(jié)膜表面麻醉，清潔電極安裝部位，電極置于眼眶左右外側(cè)、前額處，ERG-jet電極凹面向上，滴無菌甲基纖維素(2%～3%)，安裝至角膜，按國際化標(biāo)準(zhǔn)程度測定Ops，計算機自動記錄Ops波振幅。(4)光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查：治療前和治療1、3、6mo后對確診伴黃斑水腫患者行OCT檢查，測定黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)。

1.2.3療效評定三組患者均于治療6mo后評定療效，結(jié)合視力、臨床癥狀、FFA、彩色多普勒超聲及振蕩電位改善程度評定療效。(1)顯效：視力提高1行以上或提高至1.0，F(xiàn)FA顯示微動脈瘤數(shù)量減少，滲漏量或出血量部分吸收，面積超過1/2，Ops波幅接近正常；(2)有效：視力較治療前波動在1行以內(nèi)，F(xiàn)FA顯示微血管瘤、滲血點數(shù)量、熒光造影滲漏減少10%～19%，Ops波幅改善；(3)無效：各項指標(biāo)無變化或有所惡化，眼底出現(xiàn)增殖性病變，視力無變化或下降?？傆行?(顯效眼數(shù)+有效眼數(shù))/總眼數(shù)×100%。

組別眼數(shù)治療前治療1mo后治療3mo后治療6mo后A組400.51±0.140.37±0.10a0.33±0.08a0.33±0.10aB組400.49±0.160.30±0.09a,c0.28±0.07a,c0.27±0.07a,cC組400.52±0.140.25±0.08a,c,e0.22±0.08a,c,e0.21±0.08a,c,e

注：A組：采用羥苯磺酸鈣治療；B組：采用依帕司他治療；C組：采用依帕司他聯(lián)合復(fù)方樟柳堿治療。aP<0.05vs同組治療前；cP<0.05vsA組同時間點；eP<0.05vsB組同時間點。

組別眼治療前治療1mo后治療3mo后治療6mo后A組4058.21±8.6664.21±3.79a67.71±6.25a68.41±6.02aB組4058.36±8.4568.47±4.69a73.55±5.66a74.25±4.57aC組4059.01±8.7974.25±5.77a78.11±6.78a79.25±5.44a

注：A組：采用羥苯磺酸鈣治療；B組：采用依帕司他治療；C組：采用依帕司他聯(lián)合復(fù)方樟柳堿治療。aP<0.05vs同組治療前。

組別眼數(shù)治療前治療1mo后治療3mo后治療6mo后A組40348.96±118.94276.45±41.26a270.77±46.35a268.74±45.11aB組40350.77±117.86250.14±35.76a248.77±39.78a245.77±40.26aC組40349.69±120.64220.26±36.78a210.78±40.56a215.47±45.17a

注：A組：采用羥苯磺酸鈣治療；B組：采用依帕司他治療；C組：采用依帕司他聯(lián)合復(fù)方樟柳堿治療。aP<0.05vs同組治療前。

表4 三組患者治療效果比較眼(%)

注：A組：采用羥苯磺酸鈣治療；B組：采用依帕司他治療；C組：采用依帕司他聯(lián)合復(fù)方樟柳堿治療。

2結(jié)果

2.1三組患者治療前后BCVA比較三組患者治療前后BCVA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=13.728，F(xiàn)時間=16.672，F(xiàn)交互=11.843；均P<0.001)。治療前，三組患者BCVA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1、3、6mo后，三組患者BCVA均提升，與同組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組治療不同時間后視力優(yōu)于A組(P<0.05)，C組治療不同時間后視力優(yōu)于B組(P<0.05，表1)。

2.2三組患者治療前后Ops波震幅比較三組患者治療前后Ops波震幅比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=15.747，F(xiàn)時間=17.261，F(xiàn)交互=13.241；均P<0.001)。治療前，三組患者Ops波震幅比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1、3、6mo后，三組患者Ops波震幅均提升，與同組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組治療不同時間后Ops波震幅高于A組(P<0.05)，C組治療不同時間后Ops波震幅高于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3三組患者治療前后CMT比較三組患者治療前后CMT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=14.754，F(xiàn)時間=16.844，F(xiàn)交互=11.678；均P<0.001)。治療前，三組患者CMT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1、3、6mo后，三組患者CMT均降低，與同組治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；B組治療不同時間后CMT低于A組，C組治療不同時間后CMT低于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05，表3)。

2.4三組患者治療效果比較三組患者治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.381，P=0.024)；C組治療總有效率優(yōu)于B組與A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.0167，表4)。

2.5治療6mo后FFA和OCT檢查結(jié)果熒光造影顯示聯(lián)合治療6mo，微動脈瘤數(shù)量減少(圖1)；OCT顯示聯(lián)合治療6mo，黃斑水腫明顯改善(圖2)。

3討論

DM極易引起視網(wǎng)膜周細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞病變，導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管病變，引起血管通透性變化，誘發(fā)DR[9]。DR初期為NPDR，隨著病變的進(jìn)展，易進(jìn)展到PDR或引起黃斑水腫，影響患者的視覺功能[10]。NPDR屬疾病早期階段，一般NPDR患者眼底改變以出血、微動脈瘤、滲出和棉絨斑為主，PDR則表現(xiàn)為新生血管增殖性改變，可引起牽拉性視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血，導(dǎo)致患者失明[11]。早期防治NPDR，可預(yù)防PDR發(fā)生和進(jìn)展，改善患者預(yù)后。既往認(rèn)為DR發(fā)病與血糖代謝紊亂、VEGF過度表達(dá)、持續(xù)性高血壓、多元醇通路改變等視網(wǎng)膜缺血等有關(guān)[12-13]。目前普遍認(rèn)為多元醇通路是誘發(fā)DM并發(fā)癥的重要生化基礎(chǔ)[14]。DM患者持續(xù)高血糖會引起多元醇代謝亢進(jìn)，強化醛糖還原酶(AR)活性，介導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，聚集于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞滲透性水腫；VEGF過度釋放，可引起血管通透性異常和黃斑水腫。而動物實驗發(fā)現(xiàn)，采用AR抑制劑治療實驗誘導(dǎo)的糖尿病動物模型則可延緩DM并發(fā)癥，即DR和糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病[15]。依帕司他屬于AR抑制劑，可有效降低AR活性，調(diào)節(jié)山梨醇代謝紊亂，改善微血管病變，促進(jìn)視網(wǎng)膜出血、滲出及水腫吸收，抑制視網(wǎng)膜組織蛋白滲漏，恢復(fù)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，有助于促進(jìn)視網(wǎng)膜功能恢復(fù)[16]。楊衛(wèi)華[17]將依帕司他用于NPDR患者治療中，結(jié)果顯示其療效明顯優(yōu)于常規(guī)藥物羥苯磺酸鈣，本研究結(jié)果與之一致。但也有研究發(fā)現(xiàn)，依帕司他與羥苯磺酸鈣對視網(wǎng)膜缺血改善效果均欠佳[18]。

圖1復(fù)方樟柳堿聯(lián)合依帕司他治療前后熒光造影圖A：治療前；B：治療6mo后(可見微血管瘤明顯減少)。

圖2復(fù)方樟柳堿聯(lián)合依帕司他治療前后OCT圖A：治療前；B：治療6mo后(可見黃斑水腫明顯改善)。

復(fù)方樟柳堿為鹽酸普魯卡與氫溴酸樟柳堿復(fù)方制劑，經(jīng)顳淺動脈旁側(cè)注射可調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜神經(jīng)功能，減輕眼部血管痙攣程度，抑制血管內(nèi)皮素異常表達(dá)，提升眼部血流量，促進(jìn)視力改善，同時可以抑制VEGF的過度釋放[19]。張茉莉等[20]研究表明，復(fù)方樟柳堿干預(yù)可以改善激光治療的NPDR患者的ERG-Ops波表現(xiàn)，本研究得到類似的結(jié)果。ERG-Ops則起源于視網(wǎng)膜內(nèi)核，主要用于反映視網(wǎng)膜血循環(huán)狀況。目前對復(fù)方樟柳堿與依帕司他聯(lián)合應(yīng)用在DR中的治療效果尚少見報道。本研究中，A組采用羥苯磺酸鈣常規(guī)治療，B組采用依帕司他治療，C組則采用復(fù)方樟柳堿聯(lián)合依帕司他治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療不同時間后BCVA、CMT、Ops波震幅C組均優(yōu)于B組。熒光造影顯示聯(lián)合治療6mo，微動脈瘤數(shù)量減少，OCT顯示聯(lián)合治療6mo，黃斑水腫明顯改善。主要與依帕司他改善代謝紊亂，復(fù)方樟柳堿可增加眼部血流量、改善眼部血管運動、促進(jìn)眼底滲出和黃斑水腫吸收、改善脈絡(luò)膜血管功能、提升患者視覺質(zhì)量相關(guān)。

本研究的不足之處在于樣本量較小，隨訪時間較短，沒有使用盲法等，今后應(yīng)該進(jìn)行更為嚴(yán)格的研究以證實本研究結(jié)果的可靠性。綜上所述，依帕司他治療NPDR效果優(yōu)于傳統(tǒng)藥物羥苯磺酸鈣，依帕司他聯(lián)合復(fù)方樟柳堿治療NPDR療效明顯優(yōu)于單用依帕司他，且可明顯改善患者視力和黃斑水腫，促進(jìn)視網(wǎng)膜Ops波恢復(fù)，因此常規(guī)進(jìn)行依帕司他治療的基礎(chǔ)上，每6mo間歇性復(fù)方樟柳堿治療的方案值得在臨床應(yīng)用。