王 玉 朱振洪 楊潔紅 萬(wàn)海同

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053）

丹紅注射液是由丹參和紅花組成的中藥復(fù)方注射劑。銀杏達(dá)莫注射液是由銀杏葉的有效成分加入小劑量雙嘧達(dá)莫制成?，F(xiàn)代研究顯示二藥均具有相似的藥理活性，如保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、抗炎、抗氧化等，且都廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病。有研究對(duì)二者的治療效果進(jìn)行比較，但結(jié)論不一。本研究采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)丹紅注射液和銀杏達(dá)莫注射液治療心腦血管疾病的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性，以期為醫(yī)師、患者和醫(yī)療服務(wù)付費(fèi)方在優(yōu)選治療方案或高效配置醫(yī)療資源方面提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

以 “腦梗死”“冠心病心絞痛”“血管性癡呆”“丹紅注射液”“銀杏達(dá)莫注射液”“Danhong injection”“Dan hong injection”“ginkgo-dipyridamole injection”“ginkgo dipyridamole injection”為檢索詞對(duì)丹紅注射液和銀杏達(dá)莫注射液治療心腦血管疾病的臨床試驗(yàn)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Corchrane Library、Springer。同時(shí)檢索相關(guān)期刊與會(huì)議論文。檢索時(shí)限為2000年1月1日至2017年11月10日。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

參照國(guó)家循證醫(yī)學(xué)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)制定，各病癥納入標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

針對(duì)不同病癥預(yù)先設(shè)定數(shù)據(jù)提取表格，建立相應(yīng)病癥資料提取數(shù)據(jù)庫(kù)，提取的數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年份、用藥方法、病例年齡、療程、結(jié)局指標(biāo)等，分歧時(shí)通過(guò)查閱文獻(xiàn)、討論或征求第三方意見(jiàn)解決。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的系風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。對(duì)異常值數(shù)據(jù)予以不計(jì)入相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)圖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量使用比值比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），連續(xù)性資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，同時(shí)給出其95%的置信區(qū)間（CI）。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。若I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

1.5 成本確定及成本效果分析

本研究屬文獻(xiàn)研究，故藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析成本只包含用藥成本，并對(duì)用藥成本進(jìn)行貼現(xiàn)。成本數(shù)據(jù)來(lái)源于http：//www.china-yao.com/藥品價(jià)格 315 網(wǎng)（2017 年 11月）。通過(guò)文獻(xiàn)檢索收集成本、效果數(shù)據(jù)，進(jìn)行丹紅注射液和銀杏達(dá)莫注射液隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。療效比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用最小成本法分析（MCA）；有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用成本效果分析（CEA）以評(píng)價(jià)其藥物經(jīng)濟(jì)性。

表1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)制定的檢索策略在相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。經(jīng)過(guò)初篩后的文獻(xiàn)78篇。全文閱讀后共納入16篇文獻(xiàn)。其中，腦梗死納入文獻(xiàn)9篇［8-16]，冠心病心絞痛納入文獻(xiàn) 3 篇［17-19]，血管性癡呆納入文獻(xiàn) 4 篇［20-23]。 對(duì)納入本研究的文獻(xiàn)使用Jadad改良版量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，16 篇文獻(xiàn)中，4 分以上的研究 4 篇［11，14，20-21]。納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)分見(jiàn)表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 兩種注射液治療腦梗死Meta分析結(jié)果 9篇［8-16]涉及治療腦梗死文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，納入臨床療效、NIHSS評(píng)分、血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞變形指數(shù)7個(gè)指標(biāo)，結(jié)果表明：丹紅注射液治療腦梗死，其臨床療效、NIHSS評(píng)分、血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切均優(yōu)于銀杏達(dá)莫注射液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但在紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞變形指數(shù)方面，二者并無(wú)顯著差異（P=0.05和P＞0.05），見(jiàn)圖 1，圖 2。

表2 納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)分

圖1 丹紅注射液和銀杏達(dá)莫注射液治療腦梗死療效比較森林圖

2.2.2 兩種注射液治療冠心病心絞痛Meta分析結(jié)果3篇［17-19]涉及治療冠心病心絞痛文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，納入心絞痛療效、心電圖療效指標(biāo)，結(jié)果表明：丹紅注射液治療冠心病心絞痛心電圖療效，與銀杏達(dá)莫注射液比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在治療冠心病心絞痛臨床療效方面，與銀杏達(dá)莫注射液相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖 3，圖 4。

圖2 丹紅注射液和銀杏達(dá)莫注射液治療腦梗死亞組分析森林圖

圖3 丹紅注射液和銀杏達(dá)莫注射液治療冠心病心絞痛療效比較森林圖

圖4 丹紅注射液和銀杏達(dá)莫注射液治療冠心病心絞痛心電圖療效比較森林圖

2.2.3 兩種注射液治療血管性癡呆Meta分析結(jié)果 4篇［20-23]涉及治療血管性癡呆文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，納入臨床療效、ADL評(píng)分等指標(biāo)，結(jié)果表明：丹紅注射液在治療血管性癡呆的臨床療效與銀杏達(dá)莫注射液無(wú)顯著差異（P＞0.05），但在ADL評(píng)分方面，丹紅注射液優(yōu)于銀杏達(dá)莫注射液（P＜0.05），見(jiàn)圖 5，圖 6。

圖5 丹紅注射液和銀杏達(dá)莫注射液治療血管性癡呆療效比較森林圖

圖6 丹紅注射液和銀杏達(dá)莫注射液治療血管性癡呆ADL量表評(píng)分比較森林圖

2.2.4 不良反應(yīng)分析 丹紅注射液與銀杏達(dá)莫注射液均無(wú)相關(guān)病例。丹紅注射液與銀杏達(dá)莫注射液治療腦梗死、冠心病心絞痛和血管性癡呆3個(gè)病證的療效系統(tǒng)分析結(jié)果見(jiàn)圖7。

2.2.5 發(fā)表偏倚分析 從丹紅注射液與銀杏達(dá)莫注射液治療腦梗死、冠心病心絞痛和血管性癡呆療效的漏斗圖來(lái)看，分布遠(yuǎn)離橫軸且較集中，說(shuō)明本研究樣本量較大，標(biāo)準(zhǔn)誤較少，呈對(duì)稱的漏斗狀偏倚較少。見(jiàn)圖8。

圖7 丹紅注射液與銀杏達(dá)莫注射液治療腦梗死、冠心病心絞痛和血管性癡呆的Meta分析

圖8 丹紅注射液與銀杏達(dá)莫注射液治療腦梗死、冠心病心絞痛和血管性癡呆療效的漏斗圖

2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

2.3.1 用藥方案成本 試驗(yàn)組藥物為山東步長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)的丹紅注射液 （國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：Z20026866），10 mL/支，推薦零售價(jià)47.8元，銀杏達(dá)莫注射液為貴州益佰制藥股份有限公司（國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H52020032），10 mL/支，推薦零售價(jià)28.9元。

2.3.2 成本-效果分析 根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析的原則，對(duì)于Meta分析中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的效果指標(biāo)采用最小成本法分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的效果指標(biāo)采用成本-效果分析，并進(jìn)行增量成本-效果分析。通過(guò)增量成本-效果分析發(fā)現(xiàn)，與銀杏達(dá)莫注射液相比，丹紅注射液在治療腦梗死療效、冠心病心絞痛的心電圖療效及血管性癡呆療效中，每增加1個(gè)療效，分別需多花0.56、1.32、5.67元。根據(jù)WHO關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦意見(jiàn)：增量成本效果比（ICER）＜人均GDP，增加的成本完全值得，人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受，ICER＞3倍人均GDP時(shí)，增加的成本不值得［24]。 《中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒（2017 年）》中 2017 年人均 GDP為579863元。因此，與銀杏達(dá)莫注射液相比，丹紅注射液在治療腦梗死臨床療效、冠心病心絞痛的心電圖療效以及治療血管性癡呆療效方面，增加的成本完全值得，更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。具體成本-效果分析及增量成本-效果分析結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3.3 敏感性分析 現(xiàn)假設(shè)該藥品價(jià)格降低10%，治療效果不變，對(duì)此進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，當(dāng)藥品價(jià)格降低10%時(shí)，丹紅注射液治療腦梗死的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果不變。表明本研究的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果穩(wěn)定可靠，具體分析結(jié)果見(jiàn)表4。

表3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較結(jié)果

表4 不同用藥方案成本-效果的敏感性分析

3 討 論

3.1 Meta分析結(jié)論

心腦血管疾病是人類的重要死因和慢性病管理的重點(diǎn)之一。有研究表明我國(guó)心血管藥品采購(gòu)花費(fèi)第一位藥物類別是心腦血管循環(huán)改善藥，其中包含大量中成藥［25-26]?？梢?jiàn)開(kāi)展中成藥治療心腦血管疾病方面的循證及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究迫在眉睫，且到目前為止，還未有研究對(duì)其做全面的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

丹紅注射液源于中藥丹參、紅花，大量臨床研究證實(shí)其具有改善微循環(huán)、抗栓、抗炎、抗氧化、改善缺血再灌注損傷、清除自由基、抑制內(nèi)皮素釋放、阻滯鈣通道等作用，在藥理活性上體現(xiàn)出多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)作用的特點(diǎn)［27]。銀杏達(dá)莫注射液是我國(guó)心腦血管疾病治療應(yīng)用較為成熟的藥物，其中的銀杏總黃酮可擴(kuò)張冠脈血管、腦血管，雙嘧達(dá)莫可抑制血小板聚集，其作用、用途與丹紅注射液相近［28]，因此選擇銀杏達(dá)莫注射液作為對(duì)照。Meta分析結(jié)果顯示，丹紅注射液治療腦梗死，其臨床療效、NIHSS評(píng)分、血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞變形指數(shù)均優(yōu)于銀杏達(dá)莫注射液組；丹紅注射液在治療冠心病心絞痛心電圖療效方面，優(yōu)于銀杏達(dá)莫注射液，而在治療冠心病心絞痛臨床療效方面，與銀杏達(dá)莫注射液相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；丹紅注射液在治療血管性癡呆的臨床療效與ADL評(píng)分方面，均優(yōu)于銀杏達(dá)莫注射液對(duì)照組。在不良反應(yīng)方面，丹紅注射液與銀杏達(dá)莫注射液均無(wú)相關(guān)病例。

3.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)論

根據(jù)成本-效果分析結(jié)果顯示，與銀杏達(dá)莫注射液相比，丹紅注射液在治療腦梗死臨床療效、冠心病心絞痛的心電圖療效以及治療血管性癡呆療效方面，更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。且增量成本-效果分析結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。本研究通過(guò)將藥物成本降低10%進(jìn)行敏感性分析，其結(jié)果與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果一致，亦證明了丹紅注射液具有良好的經(jīng)濟(jì)性，因此患者在藥物選擇上需要權(quán)衡。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)，丹紅注射液為治療腦梗死、冠心病心絞痛的安全、有效方案，且較銀杏達(dá)莫注射液更為經(jīng)濟(jì)。受限于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量，上述結(jié)論尚需今后開(kāi)展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。