趙局 王桂華 李陶然 岳軍艷 閆海清 貴永堃 郭振方 張平

發(fā)病4.5 h之內(nèi)，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療仍是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者首選[1]。靜脈溶栓能夠改善AIS患者的功能預(yù)后，然而并發(fā)癥顱內(nèi)出血發(fā)生率可高達(dá)7%[2]。側(cè)支循環(huán)是責(zé)任血管成功再通和缺血腦組織成功再灌注的關(guān)鍵因素[3]，良好的側(cè)支循環(huán)能夠降低靜脈溶栓患者發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險[4-5]，同時有利于患者靜脈溶栓后獲得早期神經(jīng)功能改善及良好預(yù)后[3,5-7]。因此，評估靜脈溶栓患者的基線側(cè)支循環(huán)狀態(tài)對了解患者病情、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后具有重要意義。雖然目前有多種評價側(cè)支循環(huán)的影像學(xué)方法，如DSA、CT血管成像(CTA)、MRI等，但這些影像學(xué)方法非常耗時，且目前尚無統(tǒng)一的評價側(cè)支循環(huán)的標(biāo)準(zhǔn)[7]。靜脈溶栓具有嚴(yán)格的時間窗，因此臨床醫(yī)師有時需要更簡單和快速的方法來預(yù)測側(cè)支循環(huán)狀態(tài)。我們假設(shè)患者不同的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)會導(dǎo)致最受影響的腦部區(qū)域不同，因此作為患者早期神經(jīng)功能及臨床癥狀體現(xiàn)的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)子項目評分也會有所不同。本研究主要探討符合靜脈溶栓的大腦中動脈(MCA)重度狹窄及閉塞患者側(cè)支循環(huán)狀態(tài)與靜脈溶栓后患者早期神經(jīng)功能、臨床轉(zhuǎn)歸及NIHSS子項目評分的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2016年12月至2019年4月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院，且接受rt-PA靜脈溶栓的責(zé)任血管為MCA M1段重度狹窄及閉塞的患者共73例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，且發(fā)病在4.5 h以內(nèi)開始進(jìn)行靜脈溶栓；(2)有缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀；(3)責(zé)任血管為MCA的M1段重度狹窄及閉塞(狹窄率≥70%)；(4)符合責(zé)任血管狹窄的AIS；(5)靜脈溶栓前進(jìn)行頭部CTA-CT灌注(CTP)成像檢查，同時排除出血；(6)發(fā)病前改良Rankin量表(mRS)評分<2分；(7)患者或家屬簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者臨床及影像學(xué)資料不完整；(2)有靜脈溶栓及頭部CTA-CTP檢查禁忌證者?；€側(cè)支循環(huán)狀態(tài)定義為靜脈溶栓前根據(jù)頭部CTA-CTP檢查評估的側(cè)支循環(huán)情況。本研究方案經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，治療方案均獲得患者或其家屬的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集： 由神經(jīng)?？漆t(yī)師收集患者的一般及臨床資料，包括：性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、既往缺血性卒中史、心房顫動史、既往用藥史(抗血小板聚集藥物使用史、他汀類藥物使用史、抗凝藥物使用史)、吸煙史、飲酒史、NIHSS評分及其子項目分?jǐn)?shù)(治療前及治療后72 h)、發(fā)病至CT檢查時間、發(fā)病至靜脈注射rt-PA時間、血管阻塞位置和橋接血管內(nèi)治療。

高血壓病：患者既往有高血壓病史，目前正在使用降壓藥物；或在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量診室血壓,收縮壓≥140 mmHg 和(或)舒張壓≥90 mmHg；收縮壓≥140 mmHg和舒張壓<90 mmHg為單純收縮期高血壓[8]。糖尿?。旱湫吞悄虿“Y狀(多飲、多尿、多食、 體質(zhì)量下降)，隨機(jī)血糖檢測≥11.1 mmol/L，或空腹血糖檢測≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗后2 h血糖檢測≥11.1 mmol/L，無糖尿病癥狀者，需改日重復(fù)檢查[9]。高脂血癥：膽固醇>6.2 mmol/L或三酰甘油>2.3 mmol/L或高密度脂蛋白<1.0 mmol/L或低密度脂蛋白>4.1 mmol/L[10]。心房顫動、既往卒中定義為已在服用相關(guān)藥物或曾被醫(yī)院明確診斷。吸煙史：吸煙6個月以上，吸煙>10支/d者。飲酒史：飲酒超過6個月，攝入酒精量至少30 g/d或210 g/周者[11]。

NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)見文獻(xiàn)[12]，子項目包括意識水平、意識提問、意識指令、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥。

1.2.2 一站式 CTA-CTP檢查：患者靜脈溶栓前均應(yīng)用東芝公司Aquiliion ONE 320排容積CT機(jī)進(jìn)行一站式 CTA-CTP檢查。掃描條件：電壓80 kV，電流112 mAs，矩陣采用512×512、層厚0.5 mm，注藥后延時5 s開始腦灌注動態(tài)掃描，總掃描時間50 s(25個期相掃描)。4D-DSA軟件通過標(biāo)記動脈及靜脈血管自動對比減影成像，CTA圖像選擇最大密度投影、容積再現(xiàn)的方式任意旋轉(zhuǎn)角度觀察及保存；根據(jù)時間密度曲線，靜脈期相位被定義為靜脈曲線的峰值，晚期靜脈相位被定義為靜脈曲線峰值后的相位[13]。血管狹窄率參照北美癥狀性頸內(nèi)動脈內(nèi)膜切除術(shù)(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial,NASCET)標(biāo)準(zhǔn)[14]：即狹窄率=(1-Ds/Dn)×100%(Ds為MCA最狹窄處的血管管徑，Dn為正常處血管管徑，正常管徑首選狹窄近心端正常管徑)。狹窄程度分為輕度狹窄(狹窄率<50%)、中度狹窄(狹窄率50%～<70%)、重度狹窄(狹窄率70%～99%)和閉塞(狹窄率100%)。

1.2.3 腦側(cè)支循環(huán)評分：根據(jù)改良的美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)會/介入放射學(xué)會側(cè)支循環(huán)分級系統(tǒng)[15]，評估側(cè)支循環(huán)開放程度，具體分級如下：0級，在任何時期內(nèi)，在缺血區(qū)內(nèi)無或僅有極少量軟腦膜側(cè)支；1級，直至靜脈晚期才可在缺血區(qū)域內(nèi)見到部分側(cè)支循環(huán)的形成；2級，靜脈期以前可見缺血區(qū)內(nèi)部分側(cè)支循環(huán)形成；3級，靜脈晚期可見缺血區(qū)內(nèi)完全側(cè)支循環(huán)形成(無論是否在靜脈期以前發(fā)現(xiàn)部分側(cè)支血管)；4級，靜脈期以前可見完全側(cè)支循環(huán)。由經(jīng)驗豐富的兩名醫(yī)師應(yīng)用雙盲法分別對研究對象采用CTA-CTP進(jìn)行溶栓前側(cè)支循環(huán)的評估，由兩位醫(yī)師共同確認(rèn)結(jié)果為準(zhǔn)。將0～2級列為側(cè)支循環(huán)不良組，3～4級列為側(cè)支循環(huán)良好組。

1.2.4 治療及臨床轉(zhuǎn)歸評估：患者均接受rt-PA治療，按照0.9 mg/kg計算藥物劑量，最大劑量不超過90 mg，其中總量的10%在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余的劑量于1 h內(nèi)緩慢靜脈滴注。主要結(jié)局：發(fā)病后90 d時通過電話隨訪獲取的mRS評分為0～1分(表示優(yōu)異功能結(jié)局)。次要結(jié)局：(1)早期神經(jīng)功能顯著改善，與基線時NIHSS評分相比，治療后72 h NIHSS評分降低8分，或72 h NIHSS評分為0～1分；(2)90 d時mRS評分為0～2分(表示良好功能結(jié)局)。安全性結(jié)局：(1)腦出血轉(zhuǎn)化(通過患者靜脈溶栓后24 h復(fù)查頭部CT來明確有無顱內(nèi)出血，若出現(xiàn)頭痛、惡心嘔吐、神經(jīng)功能缺損加重等隨時復(fù)查頭部CT；(2)90 d內(nèi)死亡，任何原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料及臨床特征的比較結(jié)果

73例中，側(cè)支循環(huán)良好組43例，側(cè)支循環(huán)不良組30例，兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病(高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、既往缺血性卒中)、既往用藥史、飲酒史、吸煙史、血管阻塞位置及橋接血管內(nèi)治療比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；入院時NIHSS評分及治療后72 h NIHSS評分的組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；發(fā)病后90 d mRS評分的組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003；表1，2)。

表1 兩組接受rt-PA靜脈溶栓的大腦中動脈M1段重度狹窄及閉塞患者基線資料的比較

組別例數(shù)心房顫動抗凝藥物使用史抗血小板聚集藥物使用史他汀類藥物使用史吸煙飲酒史例(%)側(cè)支循環(huán)良好組437(16.3)4(9.3)12(27.9)11(25.6)17(39.5)13(30.2)側(cè)支循環(huán)不良組305(16.7)2(6.7)09(30.0)08(26.7)16(53.3)11(36.7)檢驗值0.002b0.163b0.038b0.011b1.358b0.331bP值0.965a0.687a0.846a0.917a0.244a0.565a

注：rt-PA為重組組織型纖溶酶原激活劑；a為t值，b為χ2值

2.2 NIHSS子項目預(yù)測側(cè)支循環(huán)狀態(tài)的單因素Logistic回歸分析結(jié)果

單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，側(cè)支循環(huán)不良組患者面癱、上肢運動、下肢運動、構(gòu)音障礙評分較側(cè)支循環(huán)良好組患者增加(均P<0.05，表3,4)。

2.3 溶栓后兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸比較

主要結(jié)局中，兩組患者優(yōu)異功能結(jié)局差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.686，95%CI:1.068～3.105，P=0.020)。對于次要結(jié)局，側(cè)支循環(huán)良好組與側(cè)支循環(huán)不良組患者早期神經(jīng)功能改善(OR=2.672，95%CI:1.241～5.765，P=0.004)及良好功能結(jié)局(OR=1.359，95%CI:1.009～1.830，P=0.024)患者比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在安全結(jié)局中，側(cè)支循環(huán)良好組及側(cè)支循環(huán)不良組患者中分別有2例和7例出現(xiàn)了出血轉(zhuǎn)化(OR=0.199，95%CI:0.044～0.894，P=0.043)。兩組患者90 d內(nèi)死亡風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.698，95%CI:0.104～4.682，P=1.000)。見表5。

典型病例 患者，女，67歲，以“突發(fā)右側(cè)肢體無力伴言語不能3 h”為代主訴于2019年1月7日入住新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呷朐呵? h無明顯誘因突然出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，表現(xiàn)為右上肢體不能在床面平移，右下肢尚能緩慢在床面平移，伴言語不能，能聽懂他人言語，無肢體抽搐、意識障礙、尿便失禁，無頭痛、惡心、嘔吐。入院神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查示：意識清楚，精神差，體格檢查欠配合，運動性失語，右側(cè)鼻唇溝較左側(cè)淺，口角歪向左側(cè)，偶有飲水嗆咳，伸舌右偏，右側(cè)上肢肌力Ⅰ級，右側(cè)下肢肌力Ⅱ級，右側(cè)Babinski征陽性。考慮“急性腦梗死”，且在靜脈溶栓時間窗內(nèi)，排除靜脈溶栓禁忌證，與家屬溝通并取得知情同意后，立即通過溶栓綠色通道行頭部CTA-CTP檢查排除腦出血，之后給予rt-PA靜脈溶栓治療。頭部CTA示：左側(cè)MCA M1段閉塞(圖1a)，靜脈期以前可見少量側(cè)支循環(huán)形成(圖1b),靜脈晚期可見缺血區(qū)內(nèi)完全側(cè)支循環(huán)形成(圖1c)，依據(jù)改良的美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)會/介入放射學(xué)會側(cè)支循環(huán)分級系統(tǒng)，患者的側(cè)支循環(huán)為3級；CTP示：缺血區(qū)相對腦血流量升高(圖1d)，缺血區(qū)相對腦血容量基本正常(圖1e)，間接提示側(cè)支循環(huán)良好。患者入院時NIHSS評分為14分，入院時mRS評分為4分，發(fā)病后90 d mRS評分2分。

表2 兩組接受rt-PA靜脈溶栓的大腦中動脈M1段重度狹窄及閉塞患者臨床資料的比較

組別例數(shù)入院時NIHSS評分治療后72 h NIHSS評分發(fā)病后90 d mRS評分M(P25,P75),分側(cè)支循環(huán)良好組432.00(1.00,05.00)1.00(0.00,3.00)1(0,2)側(cè)支循環(huán)不良組307.00(3.75,10.00)5.00(1.75,6.25)2(1,3)檢驗值-3.793c3.447c-3.023cP值<0.010a0.001a-0.003a

注：rt-PA為重組組織型纖溶酶原激活劑，NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，mRS為改良Rankin量表；a為t值，b為χ2值,c為Z值

表3 兩組接受重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓的大腦中動脈M1段重度狹窄及閉塞患者NIHSS子項目評分[M(P25，P75)，分]

組別例數(shù)上肢運動下肢運動共濟(jì)失調(diào)感覺語言構(gòu)音障礙忽視癥側(cè)支循環(huán)良好組430.25(0,1.00)0.25(0,1.00)0(0,0)0(0,0.25)0(0,1.00)0(0,1.00)0(0,0)側(cè)支循環(huán)不良組301.00(0,2.00)1.00(0,2.00)0(0,0)0(0,1.00)0(0,1.00)0(0,1.00)0(0,0)

注：NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

表4 兩組接受rt-PA靜脈溶栓的大腦中動脈M1段重度狹窄及閉塞患者NIHSS子項目單因素Logistic回歸分析

注：rt-PA為重組組織型纖溶酶原激活劑，NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

表5 兩組接受rt-PA靜脈溶栓的大腦中動脈M1段重度狹窄及閉塞患者溶栓后臨床轉(zhuǎn)歸比較[例(%)]

注：rt-PA為重組組織型纖溶酶原激活劑

3 討論

NIHSS評分是最常使用的量化AIS患者神經(jīng)功能缺損的評分系統(tǒng)[16]，NIHSS評分與側(cè)支循環(huán)狀態(tài)和灌注不足的嚴(yán)重程度有關(guān)[17]，具有較好基線側(cè)支循環(huán)的患者治療前的臨床癥狀較輕[7]。本研究結(jié)果表明，與側(cè)支循環(huán)不良組比較，側(cè)支循環(huán)良好組患者基線NIHSS評分較低，進(jìn)一步驗證了既往研究的結(jié)論。盡管目前NIHSS評分已普遍用于臨床指導(dǎo)靜脈溶栓選擇目標(biāo)患者及評估患者臨床狀態(tài)[1]，但總NIHSS評分在反映側(cè)支循環(huán)狀態(tài)方面具有局限性。因此，本研究分析NIHSS子項目評分與側(cè)支循環(huán)狀態(tài)的關(guān)系。既往研究結(jié)果表明，年齡、心房顫動病史是不良側(cè)支循環(huán)的獨立預(yù)測因素[18-19]。但因既往研究所選擇的目標(biāo)人群及評價側(cè)支循環(huán)的方法各異，因此對于側(cè)支循環(huán)不良的影響因素尚無統(tǒng)一結(jié)論。本研究未發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)與年齡、心房顫動病史有關(guān)，組間具有均衡可比性。考慮到50%以上AIS患者是MCA病變所致[20]，同時血管阻塞的位置不同，NIHSS子項目評分也不同[21]。因此，為了保證患者群體的均一性，本研究選擇的目標(biāo)人群均為MCA M1段重度狹窄及閉塞患者。單因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，NIHSS子項目中的面癱評分增加可能反映不良側(cè)支循環(huán)，其機(jī)制目前不明確，推測原因可能為MCA是頸內(nèi)動脈的直接延續(xù)且管徑粗大，MCA起始部發(fā)生病變，可導(dǎo)致MCA主干閉塞血管的遠(yuǎn)端血管出現(xiàn)嚴(yán)重低灌注，其中大腦皮質(zhì)區(qū)的中央?yún)^(qū)(外側(cè)裂周區(qū))是腦灌注壓降低最嚴(yán)重的區(qū)域，而代表面部的運動區(qū)相較其他運動區(qū)，更接近外側(cè)裂周區(qū)[22-23]。同時我們也發(fā)現(xiàn)，側(cè)支循環(huán)不良組患者NIHSS子項目中的上肢運動、下肢運動及構(gòu)音障礙評分較側(cè)支循環(huán)良好組患者增加。查閱文獻(xiàn)，目前未發(fā)現(xiàn)NIHSS評分子項目中的上肢運動、下肢運動及構(gòu)音障礙能反映MCA M1段重度狹窄及閉塞AIS患者側(cè)支循環(huán)形成不良，其結(jié)論及機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。研究表明，良好的側(cè)支循環(huán)能夠降低靜脈溶栓所致的顱內(nèi)出血風(fēng)險[4-5]。本研究結(jié)果顯示，兩組間出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，對于有面癱、上肢運動、下肢運動及構(gòu)音障礙評分增加的患者，在靜脈溶栓時需更加警惕顱內(nèi)出血的發(fā)生。

幾項多中心隨機(jī)對照試驗的post-hoc分析及一項共納入28項隊列研究的系統(tǒng)綜述提示，在接受靜脈溶栓的AIS患者中，相比基線時側(cè)支循環(huán)較差的患者，側(cè)支循環(huán)良好的患者在發(fā)病后3個月或6個月時良好預(yù)后以及早期神經(jīng)功能改善的比例較高[6-7]。本研究與既往結(jié)論一致，進(jìn)一步證實了基線側(cè)支循環(huán)影響靜脈溶栓患者的臨床轉(zhuǎn)歸，推測可能是由于側(cè)支循環(huán)較好的患者入院時NIHSS評分較低，同時AIS患者神經(jīng)功能恢復(fù)呈緩慢漸進(jìn)性，良好的側(cè)支循環(huán)能夠提高腦組織的缺血耐受性[23]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的死亡風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其結(jié)論仍需大樣本量的研究去驗證。DAWN研究及DEFUSE3研究結(jié)果顯示，對于具有良好側(cè)支循環(huán)(臨床癥狀與梗死體積不匹配)的AIS患者，取栓時間窗可以擴(kuò)大至發(fā)病后16～24 h[25-26]；EXTEND研究結(jié)果顯示，對于存在可挽救腦組織的AIS患者，發(fā)病4.5～9.0 h之間或醒后卒中進(jìn)行靜脈溶栓仍是有益的[27]；提示側(cè)支循環(huán)是影響治療時間窗的關(guān)鍵因素。因此，評估靜脈溶栓患者的基線側(cè)支循環(huán)狀態(tài)對了解病情、指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后有重要意義。

總之，在MCA M1段重度狹窄及閉塞的AIS患者中，良好的側(cè)支循環(huán)與較輕的臨床癥狀有關(guān)；NIHSS子項目中的面癱、上肢運動、下肢運動及構(gòu)音障礙評分增加可能反映側(cè)支循環(huán)不良；良好的側(cè)支循環(huán)有利于靜脈溶栓患者獲得早期神經(jīng)功能改善及良好預(yù)后，可能降低出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，但不降低患者死亡風(fēng)險。