李景植 華揚 劉然 田曉潔 焦力群

病因學分析指出，缺血性卒中占所有卒中事件的80%，后循環(huán)卒中約占20%，而椎動脈起始段狹窄(vertebral artery ostium stenosis，VAOS)是后循環(huán)缺血性卒中事件的主要原因[1]。臨床對于VAOS治療的基本方案是抗血小板聚集或抗凝治療，強化藥物治療后仍發(fā)生后循環(huán)缺血癥狀的患者，應考慮血運再通治療[2]，包括開放性手術治療、血管內球囊擴張術及支架置入術[3]。支架置入術以其創(chuàng)傷性小、操作安全性高及治療的相對有效性，已成為現(xiàn)階段治療VAOS的主要手段之一[4]。大樣本臨床研究證實，支架置入術的手術成功率高達99%～100%[5-7]。然而，支架置入術后支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發(fā)生率較高，ISR發(fā)生率的相關報道存在明顯的差異[2，8-9]。本研究通過彩色多普勒超聲(color Doppler ultrasonography，CDUS)對VAOS患者支架置入術后進行定期隨訪監(jiān)測，分析目標椎動脈的血管結構及相關臨床信息，擬探討VAOS支架置入術后發(fā)生ISR的影響因素。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2013年1月至2014年12月首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經外科椎動脈起始段重度狹窄行支架置入術的患者400例(2例存在雙側病變)，排除臨床資料、影像檢查信息及術后隨訪資料不全者75例，最終本研究共納入325例患者。所有患者均經常規(guī)CDUS檢查診斷，并經DSA證實為椎動脈起始段重度狹窄(狹窄率≥70%)。325例患者中，男273例，女52例；年齡38～84歲，平均(65±9)歲；左側165例，右側160例；糖尿病102例(31.4%)，高血壓病212例(65.2%)，高脂血癥137例(42.2%)，吸煙200例(61.5%)；后循環(huán)癥狀309(95.1%)，后循環(huán)腦梗死92(28.3%)。根據是否發(fā)生ISR，將325例患者分為ISR組(116例)和無ISR組(209例)。ISR組中男102例，女14例；年齡42～84歲，平均(66±9)歲；左側65例，右側51例。無ISR組中男171例，女38例；年齡38～82歲，平均(65±9)歲；左側100例，右側109例。兩組患者性別、年齡及椎動脈起始段重度狹窄側別的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案經首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院倫理委員會批準，患者或其家屬簽署了診治知情同意書。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準：(1)年齡30～80歲；(2)術前CDUS診斷為VAOS重度狹窄(狹窄率≥70%)[10]，并經DSA證實；(3)對動脈粥樣硬化的一般危險因素如高血壓病、糖尿病、高血脂癥及吸煙的界定均參照文獻[11]標準。

1.2.2 排除標準：(1)術前或術后1周內未行CDUS或DSA檢查；(2)合并患側鎖骨下動脈重度狹窄或閉塞；(3)合并心源性疾?。?4)放療術后的血管狹窄；(5)二次支架介入治療；(6)隨訪資料不完整；(7)聯(lián)合鎖骨下動脈、椎動脈支架置入治療。

1.3 支架置入術

DSA檢查與支架置入術均在Neurostar Plus/TOP雙C臂血管造影系統(tǒng)(Siemens， Munich，德國)下進行。通過6 F導引導管定位在第3頸椎至第4頸椎水平的靶向椎動脈。在微導絲引導下，將球囊安裝支架通過病變定位并釋放后，復查DSA觀察顱內椎動脈血供的改善。置入支架的類型包括Apollo(微創(chuàng)醫(yī)療科學有限公司，中國)、 Endeavor(美敦力公司，愛爾蘭)、Firebird2 (微創(chuàng)醫(yī)療科學有限公司，中國)、Palmaz Blue (Cordis Corp.Oosteinde LJ Roden，荷蘭)、Xience V (雅培公司，美國)，根據治療類型分為藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)和金屬裸支架(bare metal stent，BMS)。根據術前椎動脈走行，依據既往研究報道，椎動脈起始段走行彎曲包括走行起伏、彎折、卷曲，其中走行起伏分類為“S”“C”或“Z”形[12]。支架置入術后椎動脈形態(tài)學的改變由兩名醫(yī)師對DSA圖像分別進行評定并取得一致結論。支架置入術后患者均在臨床醫(yī)師的指導下，規(guī)律進行抗血小板聚集藥物治療，即阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d(BMS至少3個月，DES至少6個月)，之后采用一種藥物長期服用[5]。

1.4 CDUS監(jiān)測

分別采用美國Philips公司生產的IU-Eilite及日立公司生產的HI VISION Ascendus超聲診斷儀，前者為3.0～9.0 MHz線陣探頭及2.0～5.0 MHz凸陣探頭；后者為4.0～8.0 MHz微凸探頭及1.0～5.0 MHz凸陣探頭。檢查并記錄術前患側VAOS段的殘余管徑、原始管徑、收縮期峰值流速(PSV)、舒張期末流速(EDV)及椎間隙段(第4頸椎至第5頸椎間或第3頸椎至第4頸椎間)的PSV、EDV。囑患者分別于術后1 d、3個月、6個月、12個月及此后每年規(guī)律行CDUS復查隨訪。隨訪終止時間為2018年12月31日。隨訪時測量并記錄支架的血流動力學參數，具體內容與術前CDUS評估指標一致。為分析椎動脈的擴張程度對ISR的影響，計算椎動脈術后血管內徑與術前原始內徑之比(血管擴張比)。

1.5 終點事件

所有患者進行臨床與CDUS復查聯(lián)合隨訪。主要終點事件為出現(xiàn)新發(fā)后循環(huán)卒中、心肌梗死及死亡。對于出現(xiàn)主要終點事件者，詳細記錄發(fā)生的時間及相關臨床資料以供進一步分析。次要終點事件：隨訪期內出現(xiàn)ISR(狹窄率≥50%)，再狹窄定義為支架內PSV≥170 cm/s，狹窄段EDV≥45 cm/s，狹窄段PSV/椎間隙段PSV≥2.7[12]。記錄ISR確診時間及患者隨訪期內出現(xiàn)與ISR相關的后循環(huán)缺血事件，如眩暈、平衡障礙、復視等后循環(huán)癥狀或后循環(huán)腦梗死[12]。對于所有患者是否出現(xiàn)終點事件以在隨訪期內最后一次隨訪時的結果進行認定。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組椎動脈起始段重度狹窄行支架置入術患者年齡、性別、重度狹窄側別、糖尿病、高血壓病、吸煙史、后循環(huán)癥狀、后循環(huán)腦梗死的組間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。325例患者中位隨訪時間為14(6，38)個月，其中ISR占35.7%(116例)，癥狀性ISR發(fā)生率為2.5%(8例)，主要表現(xiàn)為頭暈；應用DES和BMS分別為173例(53.2%)和152例(46.8%)；目標椎動脈存在血管走行彎曲者105例(32.3%)，術后形態(tài)改變者76例(23.4%)。

表1 兩組椎動脈起始段重度狹窄行支架置入術患者一般資料比較

注：ISR為支架內再狹窄；a為t值，b為χ2值

2.2 支架資料比較

兩組支架類型的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；ISR組使用支架的內徑大于無ISR組，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組使用支架長度的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組椎動脈起始段重度狹窄行支架置入術患者支架資料比較

注：ISR為支架內再狹窄，DES為藥物洗脫支架，BMS為金屬裸支架；a為χ2值，b為t值

2.3 病變椎動脈結構特征比較

325例患者中，椎動脈走行彎曲發(fā)生率為32.3%(105例)。ISR組椎動脈存在血管走行彎曲者比例及支架置入術前椎動脈原始內徑均大于無ISR組，組間差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；余椎動脈結構特征的組間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表3。

2.4 椎動脈起始段重度狹窄行支架置入術后發(fā)生ISR的多因素Cox逐步回歸分析

將單因素分析結果中P<0.1的支架資料和病變椎動脈結構特征參數進行多因素Cox逐步回歸分析，結果顯示，使用DES是VAOS支架術后ISR的保護因素，目標椎動脈走行彎曲是VAOS支架術后ISR的危險因素(均P<0.05)；術后血管內徑與術前原始內徑之比與發(fā)生ISR無明顯相關性(P>0.05)。見表4。

2.5 椎動脈起始段重度狹窄患者不同類型支架置入術后發(fā)生ISR的生存曲線分層分析

根據單因素及多因素Cox逐步回歸分析結果，對血管走行彎曲者的ISR累積發(fā)生率進行了Kaplan-Meier生存曲線分析，結果顯示，使用BMS的椎動脈走行彎曲者ISR累積發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(Log-rankχ2=1.72，P=0.19，圖1a)，使用DES的椎動脈走行彎曲者ISR累積發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義(Log-rankχ2=8.62，P=0.003，圖1b)。

表3 兩組椎動脈起始段重度狹窄行支架置入術患者病變椎動脈結構特征比較

注：ISR為支架內再狹窄；a為χ2值，b為t值

表4 椎動脈起始段重度狹窄行支架置入術后發(fā)生支架內再狹窄的多因素Cox逐步回歸分析

3 討論

本研究對VAOS患者支架置入術后ISR發(fā)生率進行分析表明，目標椎動脈走行彎曲是發(fā)生ISR的獨立危險因素，且目標椎動脈走行彎曲對DES置入術后ISR的影響更為明顯。

冠狀動脈的生理特性、結構與椎動脈類似。因此，現(xiàn)階段對于VAOS支架置入術主要采用冠狀動脈支架系統(tǒng)，即球囊擴張支架系統(tǒng)[3]。早期球囊擴張支架均為BMS，但多項研究報道了應用BMS治療VAOS遠期的ISR發(fā)生率過高，使得研究者開始質疑支架置入術的遠期療效[13-16]。隨著21世紀初DES的出現(xiàn)，有研究開始嘗試應用DES治療VAOS[17]。隨后，多項臨床研究結果證實，應用DES可有效減少遠期ISR的發(fā)生率[5，18-21]。本研究兩組使用支架類型的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且使用DES是VAOS支架術后ISR的保護因素，可有效減少ISR的發(fā)生，與上述研究結果基本一致。但需要指出的是，本研究同既往的研究均為回顧性研究，因此，對于應用DES可減少VAOS支架置入術后遠期ISR的發(fā)生仍需大樣本、前瞻性隨機對照研究進一步證實。

既往研究報道，椎動脈起始段走行彎曲發(fā)生率為33.8%～47.2%[8]，本研究結果顯示為32.3%(105/325)，與文獻報道相似。ISR組椎動脈存在血管走行彎曲者比例大于無ISR組，組間差異有統(tǒng)計學意義[42.2%(49/116)比26.8%(56/209)，P<0.05]，進一步行多因素Cox逐步回歸分析顯示，目標椎動脈走行彎曲是VAOS支架術后ISR的危險因素(OR=1.52，95%CI：1.02～2.28，P=0.04)，與既往研究結論一致[12]。分析其原因可能與以下因素有關：(1)在進行血管成形術和支架置入術的操作過程中，彎曲的椎動脈更容易受損傷，繼發(fā)成纖維細胞和內膜過度增生是導致ISR的重要因素之一[18]。(2)椎動脈走行彎曲者行支架置入術通常會將起始段彎曲非自然性矯直，而增加支架置入后動脈的回縮力，導致發(fā)生ISR的風險增加?；谠摷僭O，本研究通過椎動脈術后形變對ISR影響的分析表明，ISR組與無ISR術后椎動脈形態(tài)改變的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.290)。分析該結果的原因可能在于本研究中對支架術后目標椎動脈的形變?yōu)榛仡櫺远ㄐ宰兞浚⑽床捎每闪炕闹笜藢πg后形變大小進行統(tǒng)計分析。因此，今后可通過探討可量化的形變指標進行進一步探討。

然而，本研究通過多因素Cox逐步回歸分析表明，支架的類型和椎動脈走行彎曲均為ISR的影響因素。進一步通過Kaplan-Meier分層統(tǒng)計分析的結果表明，DES患者中椎動脈走行彎曲是ISR發(fā)生的危險因素。既往冠狀動脈支架相關文獻報道指出，冠狀動脈走行彎曲是藥物涂層支架斷裂的重要因素之一[19-21]。此外，Tang等[9]對56例VAOS患者行DES置入術后平均隨訪28個月，結果表明，椎動脈扭曲與支架斷裂明顯相關。同時，有研究描述了DES斷裂的高發(fā)生率可能是導致ISR的主要因素[22-23]。因此，本研究證實椎動脈走行彎曲是DES置入術后再狹窄的危險因素，其原因可能與椎動脈走行彎曲增加了DES斷裂的風險有關，但該結果仍需要大樣本的臨床試驗進一步驗證。

Zheng等[24]與Chen等[25]均于2018年發(fā)表了置入支架的內徑是ISR的影響因素且較小支架內徑會增加ISR的風險。本研究結果顯示，ISR組置入的支架內徑大于無ISR組(P=0.010)，與之前的文獻報道結果不一致。并且，本研究通過測量椎動脈原始內徑，證實ISR組的原始內徑大于無ISR組，組間差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.010)。

既往對于置入支架的技術性研究報道，選擇合適的支架內徑和大小是VAOS支架置入術成功的必要條件[3]。本研究中，所用置入支架的規(guī)格均由經驗豐富的臨床醫(yī)師根據病變的特點進行選擇，從支架內徑、目標椎動脈原始內經的組間統(tǒng)計結果證實所選支架內徑與病變特征相對匹配，隨訪結果也表明，支架內徑并非ISR的影響因素。

術后血管內徑與術前原始內徑之比在一定程度上反映了支架擴張與目標椎動脈內徑的匹配程度，為進一步研究目標血管內徑對ISR的影響，本研究采用超聲監(jiān)測獲得的術后血管內徑與術前原始內徑之比進行統(tǒng)計學分析表明，ISR組與無ISR組術后血管內徑與術前原始內徑之比(血管擴張比)的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。分析該結果的原因可能由于椎動脈起始段的解剖位置較深，尤其左側更為顯著，采用超聲檢測椎動脈的原始內徑在技術操作上存在一定的難度，可能存在測量誤差。因此，術后血管內徑與術前原始內徑之比對于支架置入術后ISR的影響仍需進一步采用更精確的測量方法進行研究。

綜上，本研究長期隨訪觀察顯示， DES可有效減少VAOS支架置入術后ISR的發(fā)生，且椎動脈走行彎曲是支架置入術后ISR發(fā)生的危險因素。因此，對存在椎動脈走行彎曲的VAOS患者的支架選擇提供了重要的臨床依據。