吳申 鐘益剛 許軼洲

[摘?要]?經(jīng)皮冠狀動脈介入治療技術已廣泛應用于冠心病的治療，藥物涂層球囊作為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療技術中的后起之秀，可運送抗增殖藥物以抑制血管內(nèi)膜增生，并不增加金屬支架層，降低了血管炎癥反應及支架內(nèi)血栓形成風險，目前在支架內(nèi)再狹窄、小血管病變及側(cè)支分叉病變等領域顯示出良好的治療效果。本文就藥物球囊的基本原理及其在不同病變中治療的進展進行綜述，為其在介入治療中的應用提供參考。

[關鍵詞]?藥物涂層球囊;冠心病;支架內(nèi)再狹窄;冠狀動脈原發(fā)病變

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A文章編號：1009-816X（2019）02-0167-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.020

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）技術的不斷發(fā)展，藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）的有效性和安全性已經(jīng)得到多項臨床研究的證實，2014年ESC/EACTS發(fā)布的心肌血運重建指南將DCB作為IA級推薦用于治療各類支架內(nèi)再狹窄[1]。2016年，我國指南亦將DCB作為IA級推薦用于治療各類支架內(nèi)再狹窄[2]。本文就DCB的結構和原理及其在不同病變中治療的進展進行綜述如下。

1?DCB的結構和原理

DCB由球囊、抗增殖藥物和包被載體物質(zhì)三個部分組成，球囊通常為半順應性球囊，到達靶病變部位后，以7～8atm的命名壓擴張30～60s，球囊表面8%～18%的抗增殖藥物在球囊膨脹過程中被釋放到血管壁上[3]。紫杉醇因可被快速攝取和長期保留被認為是目前DCB的首選抗增殖藥物，目前可供使用的藥物球囊使用2～3μg/mm2的紫杉醇劑量。載體物質(zhì)是DCB的關鍵組成部分之一，由于紫杉醇的疏水性限制了球囊擴張時其在血管壁上的轉(zhuǎn)移，包被載體物質(zhì)的引入使紫杉醇能夠通過親水環(huán)境轉(zhuǎn)移到血管壁的組織上，它決定了DCB的藥代動力學，并減少藥物轉(zhuǎn)運過程中損失量。

2?DCB在冠狀動脈介入治療中的應用

2.1?支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）：

2.1.1?裸金屬支架（bare-metalstent，BMS）再狹窄：PACCOCATH-ISR研究[4]首次將52例BMS-ISR患者分為紫杉醇DCB與未涂層球囊兩組，術后6個月的隨訪結果顯示，藥物球囊明顯減少了晚期管腔丟失（late lumen loss，LLL），未涂層球囊組（23例）中的有10例（43%）出現(xiàn)再狹窄，而涂層球囊組（22例）中只有1例（5%）出現(xiàn)再狹窄。該研究的2年[5]和5年[6]的隨訪結果證實了DCB治療的長期有效性。PEPCAD-II研究[7]比較了DCB與第1代藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）在治療BMS-ISR方面的差異，該研究將131名BMS-ISR患者分為DCB和DES兩組，以術后6個月的LLL為主要終點，結果顯示DCB低于DES。比較DCB與第2代DES治療BMS-ISR的多項臨床研究均顯示DCB不劣于DES[8～10]。SEDUCE研究[8]納入50名BMS-ISR患者，分為DCB和DES兩個治療組，術后9個月時使用光學相干斷層掃描（OCT）評估兩者效果，DCB表現(xiàn)出更好的血管斑塊愈合特性，但與DES相比，血管直徑狹窄百分比往往稍差。IBS V研究[9]比較了DCB和第2代DES治療BMS-ISR的效果，共計納入189名BMS-ISR患者，術后9個月的隨訪顯示，DES組相比于DCB組在術后9個月的血管造影結果更好一些，但兩組無靶血管血運重建（target vessel revascularization，TVR）之類的臨床差異。2016年，Pleva等[10]發(fā)布的一項136名BMS-ISR患者的研究，研究的主要終點設為術后12個月的LLL，該研究顯示DCB的LLL較DES低。但是兩者的血管再狹窄率和TVR發(fā)生率沒有達到顯著性。

2.1.2?DES再狹窄：ISAR-DESIRE3研究[11]首次比較了DCB與普通球囊血管成形術（plain old balloon angioplasty，POBA）或第1代DES治療DES-ISR的效果，其中DCB的療效始終優(yōu)于POBA，與第1代DES相比顯示了相似的效果。ISAR-DESIRE3研究的3年隨訪[12]結果發(fā)現(xiàn)，與DES相比，DCB的死亡/心肌梗死風險更低，這可能與“多層DES（sandwich DESs）”中支架血栓形成風險增加有關。PEPCAD China ISR研究的2年隨訪結果也表明DCB和DES都具有良好的長期的臨床療效[13]。2016年RIBS IV研究[14]的1年隨訪顯示，DCB比DES表現(xiàn)出更低的主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）發(fā)生率。DCB或DES治療BMS-ISR及DES-ISR都有著良好的效果，因此，2014年ESC/EACTS發(fā)布的心肌血運重建指南將DCB和DES均作為IA級推薦用于治療BMS-ISR或DES-ISR[1]。因此目前臨床上，可根據(jù)患者具體情況選擇相應的ISR的治療策略。

2.2?冠狀動脈原發(fā)病變的治療：

2.2.1?小血管病變（small vessel disease，SVD）：冠狀動脈小血管目前尚無明確定義，一般定義為直徑<2.80～3.00mm[15]，小血管病變支架植入后的新內(nèi)膜形成的能力可能有限，因而術后ISR的風險高且不良臨床事件發(fā)生風險增加。DCB在SVD的PCI治療中可能具有更好的臨床作用，原因是：（1）在沒有金屬支架和聚合物的情況下血管炎癥較少;（2）保留原有的解剖結構，血管內(nèi)不留支架，減少異常血流并允許血管正向重塑;（3）有更好的通過性，更容易到達靶血管病變處。PEPCAD I研究[16]評估了118名平均血管直徑為（2.35±0.19）mm患者的DCB療效。82/120（68.3%）的患者僅接受DCB治療，32/120（26.7%）患者額外的植入了BMS。總的來說，DCB治療SVD顯示良好的6個月造影結果和1年隨訪的臨床數(shù)據(jù)。PEPCAD I的3年隨訪顯示在小血管病變中使用DCB的持久效果也是良好的[16]。PICCOLETTO研究[17]首次將第一代DiorI DCB（28例）與TaxusLibertéDES（29例）進行比較，血管直徑<2.75mm的冠狀動脈原發(fā)病變患者被隨機分配到DCB組或DES組，直徑百分比狹窄率作為主要終點，由于DES組的血管造影結果明顯優(yōu)于DCB[（24.3±25.1）% vs（43.5±27.4）%]，因此該研究在三分之二患者入選后終止[17]。與PEPCAD I研究相比，DCB的不良結果可能的原因是，DiorI DCB藥物劑量較低，以及DCB組中使用較低的預膨脹率和較低的球囊擴張壓等治療程序上的差異。在BELLO[18]研究中，182例直徑2.8mm的血管病變患者被隨機分配到DCB治療組（n=90）或DES植入組（n=92），DCB的LLL明顯低于DES[（0.08±0.38）mm vs（0.29±0.44）mm]，然而，DES的直徑狹窄百分比和凈增益優(yōu)于DCB。但與DES相比，DCB的3年MACE發(fā)生率有著顯著優(yōu)勢（15.4% vs 38.9%;P=0.02）[19]，該研究顯示用DCB治療SVD可能獲益更大。2018年ESC發(fā)布的BASKET-SMALL2是最新關于紫杉醇DCB與第2代DES在SVD治療中的一項大型隨機對照研究[20]，758例直徑<3mm的SVD患者被隨機分配到DCB組（382例）和DES組（376例），分別在成功預擴張后植入DCB或DES。臨床終點是12個月后的MACE發(fā)生率，結果顯示兩組全分析人群中的MACE發(fā)生率相似。該研究進一步證實了DCB在SVD治療中的安全性和有效性。

2.2.2?分叉病變：分叉病變是冠狀動脈PCI治療的一個嚴重挑戰(zhàn)，目前主支（main branch，MB）支架與側(cè)枝（side branch，SB） 支架置入術仍然是大多數(shù)分叉病變的默認方法。然而最近多項研究表明，在SB中使用DCB優(yōu)于常規(guī)的POBA。DEBIUT研究[21]將117例患者分為三組：第1代Dior DCB預處理+BMS，BMS+無涂層的對照球囊，紫杉醇DES+無涂層球囊。DCB+BMS策略在6個月的LLL方面取得了尚可接受的結果[21]，但其血管造影和臨床結果未能顯示優(yōu)于傳統(tǒng)BMS的治療策略。這可能是由于在BMS和DES組中使用POBA治療的SB有著更大的球囊擴張壓，以及第1代DiorDCB較差的藥物輸送屬性（無包被載體物質(zhì)）導致。BABILON研究[22]隨機將108例患者分為兩組，比較了MB/SB-DCB+MB-BMS與DES在冠狀動脈原發(fā)分叉病變中兩者的血管造影和臨床效果。在這項研究中，兩種策略在SB中均顯示類似結果，但DCB+BMS組MACE發(fā)生率增加。

此后，治療策略的研究切換到SB-DCB+MB-DES，Schulz等[23]報道一項39例SB≥2mm的分叉病變僅使用DCB的研究，術后4個月的隨訪顯示，單用DCB治療分叉病變的再狹窄率和TVR低，該研究的不足在于隨訪時間較短并且缺乏相應的DES或BMS對照組。在BIOLUX-I研究中，Worthley等[24]評估了MB-DES和SB-DCB聯(lián)合使用的球囊對吻技術治療單分叉病變的可行性和安全性，術后9個月的定量隨訪顯示，SB的LLL僅為（0.10±0.43）mm，且未觀察到2次再狹窄。1年后的隨訪結果為1例死亡，3例心肌梗死（1例疑似，2例非靶血管），1例TVR，未觀察到支架血栓形成。DEBSIDE研究[25]也是一項MB-DES和SB-DCB的研究，DCB在SB的LLL方面也顯示出了良好的效果。目前為止，相關研究顯示了DCB在SB治療中的良好前景，但隨著第3代DES的逐漸應用，還需更多的研究來驗證DCB在SB中的治療作用。

2.2.3?冠狀動脈大血管原發(fā)病變：由于DES在冠狀動脈大血管中有著良好的效果和安全性[28]，因此冠狀動脈大血管（常定義為直徑>2.80mm）原發(fā)病變的DCB治療研究較少。盡管如此，仍有證據(jù)表明單用DCB（DCB-only）策略也可以實現(xiàn)良好的的LLL結果。Valentines II研究[26]使用第2代Dior-DCB作為POBA治療冠狀動脈原發(fā)病變，結果顯示累計MACE事件為8.7%，總TVR 6.9%，無血管血栓形成。在這項研究中，盡管預擴張率高至85%，但需要補救性植入支架的僅為11.3%?？梢钥闯?，DCB在冠狀動脈大血管原發(fā)病變中的治療在技術上是可行的，并且在理論上是有吸引力的。但由于缺乏明確直接的比較，故目前在冠狀動脈大血管中單用DCB仍被認為是有爭議的。與DES相比，DCB-only術后雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）時間只需1-3個月，這大大縮短了DAPT時間。因此，在不愿或不適合植入DES的患者中，DCB仍是可供選擇的PCI策略。

2.2.4?慢性完全閉塞（chroinc total occlusion，CTO）：盡管DES優(yōu)于BMS，但在CTO的治療中仍然面臨巨大的技術挑戰(zhàn)，支架植入術后仍受限于其長期效果和安全性的限制。在PEPCAD-CTO研究[27]中，48位患者在CTO開通和球囊擴張后，整個病灶用BMS植入，然后用DCB治療支架段以及支架邊緣，與使用第1代DES治療的患者匹配和比較的結果顯示，兩者的臨床結果和支架內(nèi)LLL無差異，而前者術后只需6個月的DAPT，1年后的隨訪顯示無支架內(nèi)血栓形成。

2.2.5?急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）：DES在AMI中的應用減少了血管再狹窄，但仍存在支架覆蓋不全和支架貼壁不良的風險，這增加了支架內(nèi)血栓形成的風險[28]。DCB由于不在血管中植入支架，使其有可能成為AMI中一種有吸引力的治療策略。PAPPA研究[29]評估了DCB血管成形術策略的安全性和可行性，在AMI直接PCI術中進行血栓抽吸和適當?shù)念A擴張，不置入支架，只在C型至F型冠狀動脈夾層或管腔狹窄> 50%的情況下額外進行支架置入。1年的隨訪顯示，100例中僅5例（5%）發(fā)生了MACE事件（2例為心源性猝死，3例為TVR）。DCB-AMI研究非隨機第四組[30]的結果顯示，40例直接PCI患者接受了DCB-only策略，該組中DCB-only策略的血管造影復查結果不劣于單用BMS和DCB+BMS，但劣于DES。臺灣Fang等[31]報道了一項117例AMI患者連續(xù)入組的研究，分為DCB-only組（75例）和DES組（42例），1年的隨訪結果顯示，兩組的MACE事件發(fā)生率相似。DCB-only策略能夠成為DES禁忌證患者直接PCI的替代方法，但還需要更多的相關研究來驗證DCB在AMI治療中的價值。

3?結論

總而言之，DCB技術為冠狀動脈疾病的治療提供了一種令人興奮的新方法，DCB的不斷進步一定會使其成為介入醫(yī)生更為得力的工具。DCB可成為出血風險增加患者或多支架層再狹窄患者的治療選擇。但鑒于目前的相關研究和藥物洗脫支架相關的眾多數(shù)據(jù)，DCB的最強適應證仍然在于支架內(nèi)再狹窄領域。在分叉病變、小血管病變等冠狀動脈復雜病變情況下，DCB也有著良好的效果。在冠狀動脈大血管原發(fā)病變、AMI、CTO等領域仍需進一步的研究來論證DCB治療的價值。

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（收稿日期：2018-10-11）