詹友軍，彭俊紅，胡浩，周利華

冠心病(coronary artery disease，CAD)在心血管疾病死亡率中位居首位，已位居我國居民死亡率的第2位，準(zhǔn)確評價CAD患者心肌血流灌注動力學(xué)改變對患者治療方案的選擇及改善預(yù)后均具有重要意義[1]。有創(chuàng)性冠狀動脈造影(invasive coronary arteriongraphy，ICA)檢查中經(jīng)壓力導(dǎo)管所測得的血流儲備分?jǐn)?shù)(fraction flow reserve，F(xiàn)FR)是目前評價冠狀動脈血流動力學(xué)功能的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，但因其有創(chuàng)性臨床應(yīng)用受限，基于冠狀動脈CT 血管成像(coronary computed tomography angiography，CCTA)數(shù)據(jù)應(yīng)用高級流體力學(xué)分析軟件獲得基于冠狀動脈CTA的血流儲備分?jǐn)?shù)(FFRCT)值的無創(chuàng)方法成為近年來研究的熱點(diǎn)，國外已有相關(guān)研究證實(shí)FFRCT對于CAD 患者心肌缺血具有良好的診斷價值，國內(nèi)研究目前報道尚少。筆者通過Meta分析的方法系統(tǒng)性評價目前國內(nèi)外關(guān)于FFRCT對冠心病心肌缺血的診斷研究結(jié)果，從而對該方法的診斷效能做出綜合、客觀、準(zhǔn)確的評價。

材料與方法

1.資料來源

檢索的數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Medline、Embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為(“computed tomography ”or“CT”)and(“ fractional flow reserve”or “FFR” )；中文檢索詞為“CT”和“血流儲備” 或 “FFR”、“FFRCT”。檢索時間均從建庫截止至2018 年7月。為盡量查全文獻(xiàn)，采用網(wǎng)上檢索與手動檢索相結(jié)合的方式，并對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型。公開發(fā)表的FFRCT評價冠心病心肌缺血的應(yīng)用價值的文獻(xiàn)，限中英文。②研究對象。接受冠狀動脈CTA和ICA檢查及FFR測量的擬診或確診冠心病患者，樣本病例數(shù)≥ 30例，病變血管≥30支。③金標(biāo)準(zhǔn)。 經(jīng)ICA檢測的FFR, FFR和FFRCT診斷心肌缺血的閾值為0.8。④可以直接或間接提取四格表數(shù)據(jù)包括真陽性值(true positive，TP)、假陽性值(false positive，F(xiàn)P)、假陰性值(false negative，F(xiàn)N) 、真陰性值(true negative，TN)等指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(保留數(shù)據(jù)最全最新的文獻(xiàn))；②綜述、評述、病例報告及文摘類研究；③無法獲取全文或數(shù)據(jù)不全；④動物實(shí)驗(yàn)。

3.文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評價

由兩位主治及以上職稱的醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧則通過討論協(xié)商達(dá)成一致性意見。提取的資料特征主要包括第一作者、發(fā)表時間、國籍、研究類型、設(shè)備類型、樣本量等，提取的四格表數(shù)據(jù)信息包括TP、FP、FN、TN或敏感度(sensitivity，Se)、特異度(specificity，Sp)等指標(biāo)。

按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的診斷準(zhǔn)確性研究質(zhì)量評價(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Study，QUADAS)[3]工具由3位評價員獨(dú)立評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。對14個評價條目做出“是”(低度偏倚或適用性好) 、“否”(高度偏倚或適用性差) 或“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷，滿足“是”的條目≥10條的納入文獻(xiàn)視為質(zhì)量較高的文獻(xiàn)。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用Meta-Disc1.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Cochran-Q檢驗(yàn)及I2值檢驗(yàn)異質(zhì)性大小，若I2<50%可認(rèn)為研究結(jié)果間有較低異質(zhì)性，若I2≥50% 則存在高度異質(zhì)性。以診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)為效應(yīng)量，當(dāng)I2≥50%時采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，反之采用固定效應(yīng)模型。采用Spearman相關(guān)分析檢驗(yàn)有無閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，若Spearman相關(guān)系數(shù)呈高度正相關(guān)且P值<0.05，提示存在閾值效應(yīng)，反之則提示不存在由閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。如存在閾值效應(yīng)，擬合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲線為數(shù)據(jù)合并的最佳方式。若無閾值效應(yīng)，則計算合并敏感度(Se)、特異度(Sp)、陽性似然比(positive likelihood ratio，LR+)、陰性似然比(negative likelihood ratio，LR-)、診斷比值比(DOR)、匯總ROC(SROC)曲線下面積(area under curve，AUC)并繪制森林圖。采用Stata12.0軟件以DOR為效應(yīng)量，應(yīng)用Deek's漏斗圖對稱性檢驗(yàn)檢測發(fā)表偏倚，若漏斗圖不對稱(斜率系數(shù)的P值<0.05)，則提示存在發(fā)表偏倚。

表1 納入研究的10篇文獻(xiàn)的基本研究特征及診斷參數(shù)

表2 診斷性試驗(yàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)QUADAS工具評價匯總 (篇)

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過初步檢索獲得可能相關(guān)的文獻(xiàn)336篇,經(jīng)過閱讀標(biāo)題、摘要及全文逐層嚴(yán)格篩選排除，最終納入10篇文獻(xiàn)[4-13]，其中英文7篇，中文3篇；前瞻性研究7篇，回顧性研究3篇。10篇文獻(xiàn)共納入研究的患者830例，病變血管1793支。10篇文獻(xiàn)均進(jìn)行了血管水平研究，其中6篇同時進(jìn)行了患者水平研究。納入研究的10篇文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

按照診斷試驗(yàn)的設(shè)計特征，主要評價標(biāo)準(zhǔn)共計14項(xiàng)，評價結(jié)果見表2。納入研究的10篇文獻(xiàn)中7篇滿足14條評價標(biāo)準(zhǔn)，1篇滿足13條標(biāo)準(zhǔn)，2篇滿足12條標(biāo)準(zhǔn)，提示納入的10篇文獻(xiàn)均具有較高質(zhì)量。

3.統(tǒng)計分析結(jié)果

發(fā)表偏倚分析:按血管水平和患者水平分別對納入的研究繪制Deek's漏斗圖(圖1、2)，結(jié)果顯示P值分別為0.15和0.20(均>0.05)，提示本研究納入的文獻(xiàn)無明顯的發(fā)表偏倚。

閾值效應(yīng)分析：Spearman相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果顯示血管水平Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.10，P=0.78，患者水平Spearman相關(guān)系數(shù)為0.31，P=0.54，表明在血管水平和患者水平均不存在閾值效應(yīng)。

異質(zhì)性分析：以DOR為效應(yīng)量，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示血管水平I2值為74.1%(P<0.01)，存在明顯異質(zhì)性，患者水平I2值為24.3%(P>0.05)，存在較低的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模式合并血管水平效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模式合并患者水平效應(yīng)量。

Meta分析結(jié)果：根據(jù)異質(zhì)性大小采用相應(yīng)效應(yīng)模式合并匯總各效應(yīng)量，以血管為分析單位合并后的Se、Sp、LR+、LR-、DOR分別為0.84(95%CI：0.81～0.87)、0.76(95%CI： 0.74～0.79)、3.76(95%CI：2.69～5.26)、0.22(95%CI：0.17～0.29)、19.03(95%CI：10.48～34.54)，Se、Sp森林圖見圖3、4。以

患者為分析單位合并后的Se、Sp、LR+、LR-、DOR分別為0.89(95%CI：0.85～0.92)、0.72(95%CI：0.67～0.76)、3.00(95%CI：2.60～ 3.47)、0.16(95%CI：0.12～0.22)、19.69 (95%CI：13.40～28.93，表3)，Se、Sp森林圖見圖5、6。在血管水平和患者水平匯總SROC曲線下面積(AUC)分別為0.89和0.91(圖7、8)。

圖1 血管水平Deeks＇漏斗圖(P=0.15)。 圖2 患者水平Deeks＇漏斗圖(P=0.20)。 圖3 血管水平合并后的敏感度森林圖。 圖4 血管水平合并后的特異度森林圖。

表3 FFRCT在血管水平和患者水平各效應(yīng)量合并匯總

討 論

隨著近年來CT設(shè)備和技術(shù)的不斷更新，CCTA檢查憑借良好的診斷敏感度和陰性預(yù)測值已成為CAD無創(chuàng)性篩查的首選方法，通常認(rèn)為冠脈狹窄≥50%為冠狀動脈血流梗阻性病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)研究表明冠脈中重度狹窄(狹窄≥50%)患者中近一半不引起心肌缺血，常致患者行不必要的ICA檢查[14-15]。FFR是指冠狀動脈存在狹窄病變時，該血管所獲得的血流量與無狹窄時所獲得的最大血流量之比。有研究表明當(dāng)冠狀動脈狹窄處FFR值>0.8時，該處心肌血流灌注無明顯動力學(xué)改變，可不必進(jìn)行臨床干預(yù)[2]。

近年來，國外有研究表明以CCTA數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的FFRCT不僅能有效診斷冠脈血管狹窄程度，還能檢測病變處FFR值以提示局部心肌缺血情況，目前國內(nèi)外關(guān)于FFRCT診斷準(zhǔn)確性方面的研究報道尚不足，且大部分研究的樣本量較小，診斷結(jié)果存在一定程度的差異性。筆者通過Meta分析有效擴(kuò)大樣本含量，減少隨機(jī)誤差，并且通過對有同類研究目的的多個獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)性分析，更科學(xué)、客觀地評價以FFR≤0.8為閾值時FFRCT對冠心病心肌缺血的診斷價值。

1.Meta分析結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，以血管病變和患者為分析單位時，合并后的Se較高，分別為0.84和0.89，表明FFRCT能很好地篩查出心肌缺血的患者和血管；合并后的Sp分別為0.76和0.72，提示FFRCT在判斷有無心肌缺血上有重要價值。陽性似然比表明診斷試驗(yàn)出現(xiàn)真陽性結(jié)果是假陽性的倍數(shù)，值越大，表明診斷價值越高；陰性似然比表明診斷試驗(yàn)出現(xiàn)假陰性結(jié)果是真陰性的倍數(shù)，值越小，表明診斷價值越高，本研究合并后的LR+、LR-分別為3.76、0.22和3.00、0.16，均提示FFRCT對心肌缺血的診斷價值較高。診斷比值比表示檢測患者出現(xiàn)心肌缺血陽性結(jié)果與陰性結(jié)果的比值，合并后的DOR值分別為19.03和19.69，證實(shí)了FFRCT擁有較高的病變檢出率。SROC曲線下面積是綜合評價診斷試驗(yàn)診斷準(zhǔn)確性的最佳指標(biāo)，通常AUC值在0.5以下、0.5～0.7、0.7～0.9及0.9以上分別表明無診斷價值、較低診斷價值、較高診斷價值及極高診斷價值，本研究合并后的AUC為0.89和0.91,進(jìn)一步表明FFRCT在冠心病心肌缺血上有較高的診斷價值，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

2.納入文獻(xiàn)的質(zhì)量和異質(zhì)性、發(fā)表偏倚分析

本研究共納入文獻(xiàn)10篇，質(zhì)量評價結(jié)果顯示7篇滿足全部標(biāo)準(zhǔn)，余3篇均滿足最少12條以上評價標(biāo)準(zhǔn)，表明納入該研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，提示研究結(jié)果的可靠度高。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示患者水平I2值為24.3%，提示無明顯異質(zhì)性，血管水平I2值為74.1%，異質(zhì)性較大，而Spearman相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果顯示患者水平和血管水平均不存在閾值效應(yīng)造成的異質(zhì)性，說明異質(zhì)性主要來源于血管水平間，筆者考慮可能原因?yàn)楦餮芯考{入患者血管病變程度的差異及每例患者冠脈病變血管CTA顯示支數(shù)的差異，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。通過繪制Deeks＇漏斗圖檢驗(yàn)結(jié)果顯示在血管水平和患者水平均不存在明顯發(fā)表偏倚，表明納入的10篇文獻(xiàn)共16項(xiàng)研究結(jié)果的可信度較高。

圖5 患者水平合并后的敏感度森林圖。 圖6 患者水平合并后的特異度森林圖。 圖7 血管水平的SROC曲線圖。 圖8 患者水平的SROC曲線圖。

3. FFRCT對冠心病心肌缺血診斷的臨床意義

FFRCT通過單次CCTA檢查數(shù)據(jù)可一站式評估冠狀動脈疾病的形態(tài)解剖和FFR功能信息，而無需額外采集影像和使用負(fù)荷藥物。多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)FRCT在診斷心肌缺血的準(zhǔn)確性上明顯高于CCTA形態(tài)學(xué)診斷[4,6-8,10,12]，F(xiàn)FR與造影對比指導(dǎo)的冠狀動脈介入治療研究結(jié)果也表明約1/3狹窄程度為50%～70%的病灶其FFR≤0.80，約1/5狹窄程度為71%～90%的病灶其FFR>0.80[15]，提示冠狀動脈管腔狹窄與心肌缺血之間存在復(fù)雜關(guān)系，F(xiàn)FRCT主要目標(biāo)是篩查出存在血流灌注異常的血管狹窄性病變，可明顯提高CCTA診斷心肌缺血的特異性，減少不必要的介入治療，更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。目前以FFR≤0.80為心肌缺血的閾值已被廣泛接受并指導(dǎo)臨床決策，以FFR為指導(dǎo)的有效臨床干預(yù)可以明顯改善患者遠(yuǎn)期臨床預(yù)后，降低不良事件的發(fā)生率及支架使用數(shù)量[2,14]。本研究結(jié)果表明FFRCT對CAD心肌缺血有較高的診斷效能，劉春雨等[13]研究表明冠脈鈣化斑塊不影響FFRCT的診斷效能，提示FFRCT具有良好的臨床應(yīng)用前景。

4．本研究的局限性

納入的10篇文獻(xiàn)中7篇為前瞻性研究，3篇為回顧性研究，存在一定的病例選擇偏倚；在血管水平上各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，未進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源。另外本研究在不同CT設(shè)備及分析軟件、冠脈狹窄程度及CCTA檢查與ICA檢查間隔時間不同等方面未做進(jìn)一步的亞組分析，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，以FFR≤0.8為閾值，在血管水平和患者水平上FFRCT診斷冠心病心肌缺血均有良好的敏感度和特異度，診斷結(jié)果有較高的準(zhǔn)確度，值得臨床推廣應(yīng)用。FFRCT在準(zhǔn)確評估冠脈形態(tài)學(xué)狹窄程度的同時還能夠篩查出因血管狹窄造成的心肌缺血，具有良好的應(yīng)用前景，可以作為一種無創(chuàng)性篩查CAD患者心肌缺血的有效手段。