韓莉莎 王瓊 李丹 王思琪

我國(guó)是糖尿病高發(fā)國(guó)家，2013年的糖尿病患人數(shù)將近1 億，該病最主要的危害是慢性并發(fā)癥較多，冠心病是其最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一［1］。由于血糖長(zhǎng)期處于高水平狀態(tài)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，病史越長(zhǎng)，心血管更狹窄，造成患者心肌缺血，從而引發(fā)冠心?。?］。糖尿病合并冠心病患者多以靜養(yǎng)為主，盡量避免大量劇烈運(yùn)動(dòng)，主要給予降糖、抗凝、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗心律失常、止痛等藥物進(jìn)行治療［3］。本研究對(duì)資陽(yáng)市第一人民醫(yī)院收治的糖尿病合并冠心病患者應(yīng)用普伐他汀聯(lián)合美托洛爾治療，旨在探討兩藥聯(lián)用的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2016年1月本院收治的88例糖尿病合并冠心病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》（2013年版）［4］；所有患者均臨床確診為Ⅱ型糖尿病且合并有冠心??；穩(wěn)定型心絞痛，心功能Ⅱ級(jí)；無(wú)甲功異常、心功能不全、肝腎功能異常、腫瘤、風(fēng)濕或急慢性感染性疾病等；經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核同意，患者均同意參與治療研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心衰竭患者；對(duì)本研究用藥有禁忌癥；妊娠期或哺乳期婦女。按隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組（44 例）和對(duì)照組（44 例）。對(duì)照組男23 例，女21 例，平均年齡（56.49±6.28）歲，平均病程（8.39±2.15）年；聯(lián)合用藥組男22 例，女22 例，平均年齡（56.83±6.45）歲，平均病程（8.46±2.28）年。2 組一般資料比較，均無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法

所有患者均控制飲食的同時(shí)服用抗血小板藥物阿司匹林腸溶膠囊（華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42022876，0.3 g）口服0.3 g/次，3 次/d，降糖藥格列本脲片（百正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41022447，2.5 mg）口服2.5 mg/次，3 次/d，擴(kuò)冠藥硝酸甘油控釋口頰片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10900079，1 mg）1 mg/次，1 次/d 舌下含服，調(diào)脂藥煙酸緩釋片（華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030714，0.5 g）口服0.5 g/次，3 次/d，除這些基礎(chǔ)治療外，對(duì)照組給予美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025392，0.1 g）口服治療，首服劑量為6.25 mg/次，2 次/d，逐漸增加劑量，最大劑量為100 mg/d；聯(lián)合用藥組口服美托洛爾的同時(shí)，加用普伐他汀鈉片（第一三共制藥（上海）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040101，20 mg）每晚口服，20 mg/次，1 次/d。2 組均治療8 周。

1.3 儀器/試劑

ZX7M-7180 全自動(dòng)生化儀購(gòu)自日本株式會(huì)社日立制作所；Thermo Heraeus Multifuge X1 離心機(jī)購(gòu)自美國(guó)熱電公司；IE33 彩色多普勒超聲診斷儀購(gòu)自荷蘭飛利浦公司；血糖測(cè)定試劑盒（葡萄糖氧化酶法）購(gòu)自北京利德曼生化技術(shù)有限公司；胰島素放射免疫試劑盒購(gòu)自上海瑞齊生物科技有限公司；高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）及 甘 油 三 酯（triglyceride，TG）試劑盒購(gòu)自上海申索佑福醫(yī)學(xué)診斷用品有限公司；超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）試劑盒購(gòu)自南京建成生物科技有限公司；可溶性低密度脂蛋白受體11（soluble low density lipoprotein recep-tor 11，sLR11）試劑盒購(gòu)自武漢塞培生物科技有限公司、N 末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）試劑盒購(gòu)自蘇州達(dá)麥迪生物醫(yī)學(xué)科技有限公司。

1.4 觀察指標(biāo)

①血糖水平：分別采集患者治療前后清晨空腹靜脈血，靜置離心，取上清液，存于-80℃冰箱待測(cè)；采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)空腹血糖、餐后2 h 血糖、空腹胰島素及糖化血紅蛋白；②血脂水平：采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清HDL-C、LDL-C、TC 及TG 水平；③心功能指標(biāo)：采用心臟超聲檢查患者治療前后舒張?jiān)缙诜逯邓俣?舒張晚期峰值速度（peak velocity at early diastole/peak velocity of late diastole，E/A）、左室射血射血分?jǐn)?shù)（left ventricula ejection fraction，LVEF）及左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）；④炎癥因子水平：采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清hs-CRP、IL-6、IL-8 和TNF-α 水平；⑤預(yù)后指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清sLR11 水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定血清NT-proBNP 的水平。

1.5 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，sLR11、NT-proBNP 等計(jì)量數(shù)據(jù)用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后糖代謝比較

治療后，2 組患者空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、餐后2 h 血糖均顯著降低（P＜0.05），聯(lián)合用藥組糖代謝指標(biāo)變化幅度大于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 2 組治療前后糖代謝比較（x±s）Table 1 Comparison of glucose metabolism before and after treatment between the 2 groups（x±s）

2.2 2 組治療前后血脂水平比較

治療后，2 組患者HDL-C 均顯著升高（P＜0.05），TC、TG 及LDL-C 均顯著降低（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組變化幅度大于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后血脂水平比較（x±s）Table 2 Comparison of blood lipids levels before and after treatment between the 2 groups（x±s）

2.3 2 組治療前后心功能指標(biāo)比較

治療后，2 組患者LVEF、E/A 均顯著升高（P＜0.05），LVEDD 顯著降低（P＜0.05），聯(lián)合用藥組各心功能指標(biāo)變化幅度顯著大于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 2 組治療前后心功能指標(biāo)比較（x±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes before and after treatment between the 2 groups（x±s）

2.4 2 組治療前后炎癥因子水平比較

治療后，對(duì)照組和聯(lián)合用藥組血清CRP、IL-6、IL-8 及TNF-α 水平均顯著降低（P＜0.05），且聯(lián)合用藥組血清炎癥因子降低幅度顯著大于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

2.5 2 組治療前后預(yù)后指標(biāo)比較

治療后，2組血清sLR11、NT-proBNP 水平均顯著下降（P＜0.05），聯(lián)合用藥組血清sLR11、NT-proBNP 水平下降幅度大于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表5。

表4 2 組治療前后炎癥因子水平比較（x±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors levels before and after treatment between the 2 groups（x±s）

表5 2 組治療前后預(yù)后指標(biāo)比較［n（%）］Table 5 Comparison of prognosis indicators before and after treatment between the 2 groups［n（%）］

3 討論

糖尿病是冠心病、高血脂癥、心血管疾病的高危因素，糖尿病合并有冠心病的臨床癥狀較多且不典型，患者需長(zhǎng)期服用多種藥物嚴(yán)格控制血糖、血壓及血脂［5］。糖尿病合并有冠心病患者需控制熱量的攝入，多吃碳水化合物，作息規(guī)律，保證睡眠充足，避免熬夜［6］。臨床研究表明，β 受體阻斷藥可降低糖尿病合并冠心病患者的病死率，其中以美托洛爾為代表［7］。

普伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，LDL-C 受體表達(dá)和膽固醇合成大多不在白天而是夜晚，晚上服用普伐他汀后體內(nèi)藥物濃度較高，能更好的發(fā)揮其藥理作用且降低不良反應(yīng)，增加細(xì)胞表面LDL-C 受體的數(shù)量，還能抑制膽固醇的合成，加速LDL-C 的分解代謝，減少LDL-C 的生成，從而降低血脂［8］。美托洛爾是β1 受體阻斷劑，能選擇性阻斷β1 腎上腺素受體，阻斷交感-腎上腺素系統(tǒng)，降低兒茶酚胺對(duì)心肌細(xì)胞的毒性，改善心功能［9-10］。本研究結(jié)果顯示，2 組患者治療后糖代謝指標(biāo)均顯著降低，脂代謝和心功能指標(biāo)均顯著改善，說(shuō)明普伐他汀聯(lián)合美托洛爾能有效改善患者糖代謝、脂代謝、心功能，普伐他汀與美托洛爾兩藥的作用有差異，這與2 種藥物作用的受體不同有關(guān)［11］。普伐他汀與美托洛爾聯(lián)合用藥各自的藥理作用不受影響，聯(lián)合用藥組各指標(biāo)變化幅度顯著大于美托洛爾單藥，可能與普伐他汀與美托洛爾聯(lián)合用藥具有疊加作用有關(guān)。本研究與端木魯健等［12］、黃海燕等［13］的研究結(jié)果一致。普萘洛爾和美托洛爾容易造成患者低血糖，但癥狀不明顯，患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)控血糖水平，以防因低血糖導(dǎo)致患者冠心病加重。

炎癥因子異常表達(dá)是糖尿病合并冠心病患者息息相關(guān)的危險(xiǎn)因素［14］，本研究發(fā)現(xiàn)普伐他汀和美托洛爾均具有抑制炎癥細(xì)胞和炎癥因子表達(dá)的作用，普伐他汀聯(lián)合美托洛爾炎癥降低的幅度大于美托洛爾單藥，提示聯(lián)合用藥改善患者糖代謝、脂代謝和心功能的作用機(jī)制可能與減輕患者炎癥反應(yīng)有關(guān)［15］。hs-CRP 異常增高可加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，普伐他汀聯(lián)合美托洛爾可抑制TNF-α 的活性，下調(diào)IL-6、IL-8 和hs-CRP 的轉(zhuǎn)錄，通過(guò)通路降低胰島素敏感指數(shù)，降低胰島素抵抗，改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管斑塊炎性反應(yīng)［16］。Vongpromek 等［17］研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化患者血清sLR11 水平明顯升高，猜測(cè)sLR11 可能參與了冠心病的發(fā)生、發(fā)展，與患者預(yù)后密切相關(guān)。本文中，2 組患者治療后的血清sLR11 水平均顯著降低，另外，sLR11 的表達(dá)與患者高血糖狀態(tài)呈正相關(guān)，它還可間接反映患者體內(nèi)血糖水平，與患者冠脈病變程度息息相關(guān)。NT-proBNP 是心肌細(xì)胞受牽拉或血管透壁壓力超負(fù)荷時(shí)，合成和分泌大量的proBNP 在分泌過(guò)程或進(jìn)入血液時(shí)轉(zhuǎn)變成的具有生物活性的N 端片段，是反映心臟功能的重要指標(biāo)，同時(shí)也對(duì)冠心病患者的預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值［18］。本文中，2 組患者心臟都存在不同程度的異常，治療后，2 組血清NTproBNP 水平均顯著下降，聯(lián)合用藥組下降幅度大于對(duì)照組，進(jìn)一步說(shuō)明普伐他汀聯(lián)合美托洛爾能有效改善糖尿病合并冠心病患者心功能。

綜上所述，普伐他汀聯(lián)合美托洛爾治療糖尿病合并冠心病可以有效改善患者心功能，調(diào)節(jié)糖代謝、脂代謝水平，改善胰島素抵抗，抑制炎癥因子表達(dá)，降低其危險(xiǎn)因素，且聯(lián)合用藥不存在明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥，值得臨床推廣。本研究應(yīng)用多項(xiàng)指標(biāo)對(duì)普伐他汀聯(lián)合美托洛爾治療糖尿病合并冠心病的療效進(jìn)行了全面評(píng)估，尤其sLR11、NT-proBNP 的相關(guān)并不多，但本研究樣本量有限，仍需大量的臨床數(shù)據(jù)佐證。