朱桂平，鄭堅奕，王宗濤，李搏維，林忠偉，曾智桓，張衛(wèi)，雷達

(廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 510080)

我國高血壓防治指南將血漿同型半胱氨酸(Hcy)≥10 μmol/L的高血壓定義為H型高血壓，并把這一標準作為高血壓重要的危險分層因素[1]。高Hcy血癥是心血管疾病的獨立危險因素，且與高血壓性腦卒中、動脈粥樣硬化、糖尿病、冠心病、周圍血管疾病等發(fā)生發(fā)展密切相關[2]。高Hcy血癥不但與冠脈病變的嚴重程度相關，還與冠心病的臨床分型密切相關，在急性心梗、不穩(wěn)定心絞痛時血Hcy水平升高更加明顯，提示高Hcy參與了冠心病患者病變血管不穩(wěn)定斑塊的形成。在臨床實踐中，冠心病患者經(jīng)常會出現(xiàn)病情變化，即由穩(wěn)定型冠心病轉(zhuǎn)化為急性冠脈綜合征，從而導致各種災難性心血管事件的發(fā)生，若能在穩(wěn)定型冠心病階段早期識別其潛在病情變化的跡象并給以干預，則可更好地改善預后。對于穩(wěn)定型冠心病的患者，我們既往基于冠脈造影的研究已證實，在合并H型高血壓時其冠脈病變支數(shù)及冠脈Gensini評分已與非H型高血壓者存在差異[3]。此種情況下兩組冠脈病變本身的斑塊特征是否存在差異、有無預警不同臨床結(jié)局的差異存在尚不清楚。血管內(nèi)超聲(IVUS) 可以對冠脈管壁情況及斑塊性質(zhì)進行判斷，特別是虛擬組織學-血管內(nèi)超聲(virtual histology IVUS，VH-IVUS)還能對斑塊主要成分給予準確分辨，是目前臨床評估冠脈病變穩(wěn)定性的常用手段之一。本研究選用IVUS包括VH-IVUS的方法對合并H型高血壓的穩(wěn)定型冠心病患者其冠脈病變特點進行分析，以期早期發(fā)現(xiàn)風險、判斷病情。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月—2018年1月在我院經(jīng)冠狀動脈造影確診且除外急性冠脈綜合征的穩(wěn)定型冠心病(SCAD)且合并高血壓的患者52例，其中男33例，女19例，年齡46～78歲，平均(67±11.3)歲。冠心病診斷標準為：至少1支冠狀動脈或主要分支管腔直徑狹窄≥50%。根據(jù)血漿Hcy檢查結(jié)果將患者分為：合并H型高血壓組28例(血Hcy≥10 μmol/L),合并非H型高血壓組24例(血Hcy<10 μmol/L)。兩組臨床基礎情況包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白(GHbAIC)、低密度脂蛋白(LDL)、動態(tài)血壓檢測24 h平均收縮壓(SBP)、24 h平均舒張壓(DBP)。

1.2 方法

1.2.1 血漿Hcy測定 空腹抽取靜脈血3 mL，EDTA抗凝，采用酶循環(huán)法測定。

1.2.2 冠脈造影病變分析 采用 Judkin 法行冠脈造影，經(jīng)股動脈或橈動脈途徑進行，常規(guī)進行多體位投照，由2名有經(jīng)驗的醫(yī)生采用直徑法評價冠脈狹窄程度，分別采用血管支數(shù)法和Gensini評分系統(tǒng)對冠脈病變進行評價，單盲，結(jié)果取平均值。

1.2.3 IVUS冠脈病變分析 造影所確定的靶血管行IVUS檢查。采用美國Boston scientific iLab血管內(nèi)超聲診斷儀，探頭頻率40 MHz。超聲探頭自靶病變遠端至少10 mm起，以0.5 mm/s速度由回撤裝置自動回撤至指引導管內(nèi)，全部過程錄像記錄以及后續(xù)脫機分析。灰階成像及虛擬組織學分析在術后由操作者和另一名獨立的未參加操作而熟悉IVUS分析技術的醫(yī)生雙盲評定，取二者的平均值。采用心臟舒張末期最狹窄血管橫截面進行分析。測量方法按照血管內(nèi)超聲在冠狀動脈疾病中應用的中國專家共識(2018)進行[4]。測量選取最狹窄管腔的橫截面積和血管外彈力膜面積，參考血管段測量取同一血管的距病變部位10 mm 內(nèi)斑塊負荷最小的遠端或及近端，選取的最小管腔的部位和參考血管之間沒有大的分支血管。斑塊的性質(zhì)根據(jù)虛擬組織學的軟件進行分析。血管重塑指數(shù)=病變處血管外彈力膜面積/參考段血管平均外彈力膜面積,>1.05為正性重構， <0.95為負性重構；計算指標包括壞死組織面積、鈣化組織面積、纖維組織面積、纖維脂質(zhì)面積、面積狹窄率、血管重塑指數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組基礎資料比較

兩組患者性別、年齡、BMI、24 h平均SBP(SBP)、24 h平均DBP(DBP)、糖化血紅蛋白(GHbAIC)、低密度脂蛋白(LDL)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者血漿Hcy水平比較

兩組患者血漿Hcy水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；合并H型高血壓組冠脈3支血管病變比例增高(57.14%vs41.67%)、Gensini評分增高(30.82±7.18vs26.35±4.27),差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者面積狹窄率、纖維組織面積、鈣化組織面積比較

兩組患者面積狹窄率、纖維組織面積、鈣化組織面積比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)，而合并H型高血壓組血管重構指數(shù)、正性重構比例、脂質(zhì)壞死組織面積、纖維脂質(zhì)組織面積均較對照組升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者臨床基礎資料比較Table 1 Comparison of clinical basic data between two groups

表2 兩組冠脈病變血管支數(shù)和Gensini評分情況比較Table 2 Comparison of vascular count and Gensini score in coronary artery disease between two groups

與合并非H型高血壓組比較:#P<0.05。

表3 兩組冠脈斑塊性質(zhì)比較Table 3 Comparison of coronary plaque features between two groups

與合并非H型高血壓組比較：#P<0.05。

2.4 相關分析結(jié)果

相關分析顯示血漿Hcy水平與冠脈3支血管病變比例、Gensini評分有正相關關系，相關系數(shù)分別為0.53、0.70(P<0.05)；與血管重構指數(shù)、正性重構比例、脂質(zhì)壞死組織面積、纖維脂質(zhì)組織面積有正相關關系，相關系數(shù)分別為0.41、0.40、0.49、0.37(P<0.05)，而與面積狹窄率、鈣化組織面積、纖維組織面積無相關關系(P>0.05)。

3 討論

既往研究顯示，Hcy每升高5 μmol/L則冠心病發(fā)病風險增加 32%，每降低3 μmol/L則發(fā)病風險降低16%，而且血漿 Hcy 水平與冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度、發(fā)生發(fā)展及預后有關[5-7]。本研究顯示，穩(wěn)定型冠心病合并高血壓的患者中，合并H型高血壓組盡管在其他常見危險因素如體重指數(shù)、LDL、糖化血紅蛋白、24 h平均收縮壓及舒張壓都沒有明顯差異的情況下，其冠脈造影顯示的3支血管病變比例及與冠脈狹窄程度和供血范圍相關的Genisini評分已較非H型高血壓組升高，這點與既往其他研究結(jié)果一致，進一步證實了高Hcy血癥和高血壓共同促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。動脈粥樣硬化多種族研究(MESA) 中將Hcy水平增加到Framingham風險評分標準中，對研究對象進行評分，結(jié)果為0.35(95%CI=0.17-0.53,P<0.001)，為Hcy在心血管風險評估中的作用提供了支持。

在不同的冠心病臨床類型中，其Hcy升高的程度存在不同。多數(shù)資料顯示其升高的程度為：急性心肌梗死>陳舊性心梗>不穩(wěn)定心絞痛>穩(wěn)定型心絞痛[8-10]。Hcy 及其代謝產(chǎn)物可導致氧化應激反應和炎性反應，促進低密度脂蛋白(LDL)氧化及沉積，影響血管內(nèi)皮細胞及血管平滑肌細胞活性及功能，促使脂代謝紊亂、血栓形成，抑制血管再生，進而參與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[11]。穩(wěn)定型冠心病合并高血壓的患者臨床轉(zhuǎn)歸并不相同，部分患者可能會轉(zhuǎn)化為急性冠脈綜合征(ACS)。導致ACS的主要原因是動脈粥樣硬化斑塊破裂以及血栓形成，而這些均取決于斑塊的不穩(wěn)定性，即易損性。雖然目前IVUS對易損斑塊尚缺乏明確定義，但多數(shù)研究認為低回聲、富含脂質(zhì)核心、薄纖維帽、正性重構等代表了斑塊不穩(wěn)定的特征，如何識別易損斑塊是近年來冠心病領域的重要內(nèi)容[4]。臨床觀察顯示，H型高血壓與ACS的發(fā)病密切相關，原發(fā)性高血壓患者Hcy 水平的升高會促使ACS的發(fā)生，H型高血壓的有效控制對預防 ACS具有重要意義[12-13]。在臨床分型為穩(wěn)定型冠心病的階段，其血漿Hcy水平的差異是否在動脈硬化特征方面已顯示有不同變化，是否存在斑塊易損性增加的傾向，這對早期發(fā)現(xiàn)危險征象并給以積極干預，從而改善預后會有更加積極的意義。

IVUS能夠準確測量血管管腔、直徑以及病變嚴重程度和性質(zhì)，在提高對冠脈病變的認識方面起到了非常重要的作用，是一種優(yōu)于冠脈造影的鑒別斑塊性質(zhì)的方法， IVUS上發(fā)現(xiàn)的低回聲斑塊、夾層、血栓形成等多與ACS有一定的相關。在鄭衛(wèi)峰等[14]的研究中，與非H型高血壓組相比，H型高血壓組冠脈內(nèi)軟斑塊、斑塊破裂及夾層、血栓形成更多見，正性重構更多見，提示H型高血壓與冠脈粥樣硬化斑塊的易損性有關。但由于IVUS的最大分辨率為100 μm，對準確識別斑塊的成分存在一定困難，特別是對斑塊表面薄層纖維帽、脂質(zhì)核心等結(jié)構難以分辨。作為新型斑塊分析技術，VH-IVUS以血管內(nèi)超聲為基礎，對回聲中的頻譜信號進行分析，通過識別不同組織的不同回聲頻率，對斑塊的組織成分進行模擬顯像，能更準確和定量評價不穩(wěn)定斑塊的主要成分脂質(zhì)核心,能有效識別富含脂質(zhì)壞死核，從而彌補了IVUS的不足,對于識別不穩(wěn)定、易于破裂的斑塊具有重要的意義[15]。張宜春等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與穩(wěn)定型心絞痛組患者比較,非ST段抬高型ACS組VH-IVUS下病變斑塊含壞死組織、纖維脂質(zhì)成分百分比和易損斑塊(TCFA)發(fā)生率明顯增高。而影像學鑒別的不穩(wěn)定、易損斑塊與臨床預后也顯示具有一定的相關關系。PROSPECT研究是全球第一個前瞻性評價冠脈硬化斑塊自然病史的多中心臨床研究，研究結(jié)果顯示，IVUS和VH-IVUS測定的包括易損斑塊在內(nèi)的斑塊基線特征對非罪犯斑塊相關主要不良心血管事件(MACE)有獨立預測作用[17]。

本研究通過IVUS、VH-IVUS的方法，對臨床分型尚為穩(wěn)定型冠心病的患者，通過分析其斑塊組分的差異，評價H型高血壓造成的影響。研究結(jié)果顯示，與非H型高血壓組相比，H型高血壓組血管重構指數(shù)增高，正性重構比例增高；盡管兩組面積狹窄率尚未顯示統(tǒng)計學意義的差異，但VH-IVUS下其病變組分已存在差異，H型高血壓組斑塊脂質(zhì)壞死組織面積、纖維脂質(zhì)組織面積比例升高。而正性重構、脂質(zhì)壞死成分、纖維脂質(zhì)成分更與斑塊的不穩(wěn)定、易破裂等特征相關[18]。提示在目前穩(wěn)定的臨床表現(xiàn)下，合并H型高血壓者其冠脈病變可能已存在潛在的更高風險，發(fā)生ACS的根源已在悄然滋長。使用IVUS特別是VH-IVUS早期識別潛在的斑塊不穩(wěn)定特征，對預測病情發(fā)展并給予早期積極干預提供了參考依據(jù)。

PROSPECT研究中，非罪犯病變相關MACE低于之前的預計，充分體現(xiàn)了最佳化藥物治療的重要性和帶來的獲益；非罪犯病變引起的嚴重心血管事件發(fā)生率明顯低于已置入支架的罪犯病變引起的嚴重心血管事件發(fā)生率，同樣說明最佳化藥物治療功不可沒[17]。臨床觀察中，使用葉酸治療能改善H型高血壓患者的臨床預后，在中國人群進行的CSPPT研究，不但使首發(fā)的腦卒中風險下降23%，還可使包括心血管死亡、心肌梗死、腦卒中的復合心血管事件風險下降20%[19]。以上研究都顯示了早期發(fā)現(xiàn)和早期干預的重要意義，而減少易損斑塊、改善斑塊穩(wěn)定性不排除是藥物治療獲益的因素之一。

H型高血壓可加重冠脈病變，與ACS發(fā)生密切相關。即使在穩(wěn)定型冠心病的患者，IVUS特別是VH-IVUS下冠脈病變特征已顯示斑塊不穩(wěn)定的征象，為能盡早期發(fā)現(xiàn)危險預警并早期干預，從而最終更好地改善臨床預后提供了新思路。由于本研究為回顧性病例分析，樣本量小，未納入其他冠心病危險因素，未將非罪犯病變特征納入分析等，研究結(jié)果存在一定的局限性，還需要更大樣本量的前瞻性隨機對照研究進一步探索，特別是設計觀察對H型高血壓干預治療后IVUS、VH-IVUS下斑塊特征的變化對闡明新的治療思路意義更大。