劉冰 齊婧 李承新

[摘要]黃褐斑是一種常見的發(fā)生于女性面部的色素增加性疾病，發(fā)病因素多樣，具體機制尚未完全闡明。黃褐斑的治療包括局部外用、系統(tǒng)口服、序貫治療以及聯(lián)合治療，目前認為聯(lián)合治療是最佳的治療方案。在聯(lián)合治療中光電治療占有非常重要的地位，主要包括強脈沖光、調Q激光、皮秒激光、非剝脫性點陣激光、剝脫性點陣激光以及其他激光。其中強脈沖光、調Q激光及皮秒激光的療效及安全性已經得到了廣泛認可，其他光電療法的療效及安全性仍待研究。

[關鍵詞]黃褐斑;光電技術;治療;激光;強脈沖光

[中圖分類號]R758.4+2 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2019）05-0015-04

Progress in Laser and Light Therapy of Melasma

LIU Bing， QI Jing， ?LI Cheng-xin

（ Department of Dermatology，the First Medical Center of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China）

Abstract： Melasma is a common acquired condition of symmetric hyperpigmentation， typically occurring on the face， with higher prevalence in females. The etiology of melasma is multifactorial and the pathogenesis has not been fully elucidated. Treatments for melasma include topical， oral， procedural，and combination treatments， of which the combination treatments has been the most accepted. Laser and light therapy for melasma include intense pulsed light， Q-switch lasers， picosecond lasers， nonablative fractional lasers， ablative fractional lasers and other laser and light treatments. Of which the first three were well accepted by physicians and patitents， but the efficacy and safety of other approaches were still controversial.

Key words： melasma; laser and light therapy; treatment; laser; IPL

黃褐斑是一種常見的發(fā)生于女性面部的色素增加性疾病。其特點為發(fā)生于面部的暗褐色斑片，也有一些患者皮損累及頸部、前胸和前臂，少數(shù)患者為男性[1-2]。發(fā)病多與家族史、紫外線暴露和激素水平變化等相關[3]。黃褐斑的治療包括局部外用、系統(tǒng)口服、序貫治療以及聯(lián)合治療，目前普遍認為聯(lián)合治療為最佳治療方法。聯(lián)合治療主要包括局部外用制劑聯(lián)合、多種系統(tǒng)用藥聯(lián)合、多種光電治療聯(lián)合、中藥聯(lián)合針灸、光電聯(lián)合藥物等方法[4-5]。

近年來，光電治療黃褐斑取得了一定療效，其機制在于光電治療的脈寬在黑素顆粒的熱弛豫時間內，利用光爆破作用將其打碎，而避免損傷周圍皮膚，同時又可利用選擇性光熱作用改善血管擴張、用光調作用起到修復皮膚屏障[4]。當然，對于黃褐斑患者，尤其是膚色較深的患者，治療過程中需注意避免炎癥后色素沉著的發(fā)生。本文對目前臨床中黃褐斑的光電治療進行綜述如下。

1 ?強脈沖光治療

強脈沖光（intense pulsed light，IPL）治療的優(yōu)勢在于其波段較寬（400～1 200nm），不論對于表皮還是真皮的色素都能起到一定的治療效果，且一些設備在治療過程中可針對不同的靶色基（如黑色素或血紅蛋白）選擇不同的波段進行治療，以達到更好的治療效果。Hassan等[6]采用了半側臉對照研究的方式比較了IPL和PDL治療29例女性患者面部黃褐斑的療效，并采用mMASI評分（modified Melasma Area and Severity Index score）評估臨床改善程度，同時采用免疫組化染色標記血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）觀察黃褐斑患者血管變化情況，最終證實，PDL及IPL對于黃褐斑治療均有效，而對于表皮型黃褐斑及血管擴張嚴重的患者，IPL療效更佳。兩種治療方式對于血管內皮生長因子的減少程度一致。

2 ?調Q激光治療

調Q激光是常用于解決真表皮色素問題的激光設備，常用的波長包括532nm、694nm、755nm和1 064nm。Polnikorn提出采用重復亞閾值（<5J/cm2）的脈沖調Q1 064nm激光治療黃褐斑，大光斑重復能量的治療可以形成亞光熱作用，將黑素顆粒打碎并使它們擴散到細胞質中而不破壞細胞質，既能起到治療作用又減少了對黑素細胞及角質形成細胞的損傷，避免了不良反應的發(fā)生[7]。根據(jù)研究顯示，調Q 1 064nm激光在治療過程中可通過光調作用降低黑素蛋白的表達水平，造成包括α-MSH、酪氨酸酶、TPR-1、TRP-2和NGF表達下降，而保證黑素細胞數(shù)量無變化[4]。除調Q532nm激光因作用深度較淺且易于導致色素沉著，較少用于黃褐斑治療外，其他三種激光在黃褐斑治療中均有一定程度的應用。

Choi等[8]對40例Ⅲ～Ⅳ型皮膚的黃褐斑患者進行調Q1 064nm激光治療，能量1.2～2.0J/cm2，光斑8mm，頻率10Hz，每周治療1次，平均治療10次，采用mMASI及PGA（physician's global assessment）對皮損改善程度進行評估，結果顯示，治療后mMASI下降54.23%，PGA 2.5%顯著改善、35%改善、37.5%一般改善、15%改善不明顯、10%無改善。不良反應方面，2例患者出現(xiàn)色素減退及反彈性色素沉著，最終證實，大光斑低能量調Q1 064nm激光對于亞洲人黃褐斑治療安全且有效。

相對于調Q1 064nm Nd：YAG激光，調Q755nm紫翠寶石激光治療黃褐斑的案例相對較少，但也有學者進行了相關研究。Fabi等采用隨機半側臉對照的方式比較了低能量調Q1 064nm及調Q755nm激光治療黃褐斑的療效及安全性，該試驗納入20例混合型黃褐斑患者，半側臉隨機采用調Q1 064nm及調Q755nm激光進行治療，間隔1周，共治療6次，并在基線、治療三次后及最后一次治療后的2、12、24周進行隨訪，采用mMASI及自我調查問卷來評估治療效果。結果顯示，雙側臉在治療后皮損均顯著改善（22%調Q1 064nm側及17%調Q755nm側），且兩側無顯著性差異。不良反應方面，僅有1例患者出現(xiàn)了雙側面部的色素沉著[9]。

在臨床中，調Q694nm紅寶石激光也常用于黃褐斑的治療。Zhou等研究了調Q694nm紅寶石激光聯(lián)合超聲導入左旋維C治療黃褐斑的有效性及安全性，該試驗納入了26例黃褐斑患者，采用調Q694點陣激光，能量2.5～4J/cm2，同時聯(lián)合超聲導入左旋維C，治療間隔2周，共治療4～6次，黃褐斑的MASI從治療前的15.51±3.00下降至10.02±4.39，治療前后比較，具有顯著性差異（P<0.01），不良反應僅表現(xiàn)為暫時的水腫及紅斑，未見長期不良反應發(fā)生，因而證實了該治療的安全性及有效性[10]。

3 ?皮秒激光治療

近年來，逐漸興起的皮秒激光將調Q激光納秒級脈寬降至皮秒級，增強了對色素的爆破能力。目前，皮秒激光的輸出波長包括532nm、755nm及1 064nm等，但是到今為止尚未有科學研究指出，是使用良性色素病變治療參數(shù)還是采用大光斑低能量的方式治療效果更佳[2]。但從理論上來講，皮秒激光不失為治療黃褐斑的一種新方法。

Lee等采用半側臉對照的方式比較了755nm紫翠寶石皮秒激光及調Q1 064nm激光治療黃褐斑的療效性及安全性。該研究納入了12例黃褐斑患者，其中左側面部采用調Q1 064nm 激光治療，另一側采用755nm紫翠寶石皮秒激光治療，治療間隔1月，共治療4次。755nm皮秒激光治療參數(shù)為0.88～1.18J/cm2，調Q1 064nm激光治療參數(shù)為初起8mm光斑、能量密度2.0J/cm2 ，繼而調整為6mm光斑、能量密度3.5J/cm2，且最終治療參數(shù)為4mm光斑、3.2J/cm2。治療終點為輕微紅斑、水腫，不伴有瘀斑。由兩名獨立的皮膚科醫(yī)生對患者治療前后進行評分以評估其治療效果。數(shù)據(jù)顯示，治療2次后755nm皮秒側取得了顯著改善，隨訪3周后，755nm皮秒側較另外一次皮損改善更為顯著，證實其效果更佳[11]。泰國學者進行了一項前瞻性、隨機、評估者盲的半側臉對照研究，比較了1 064nm皮秒點陣激光聯(lián)合氫醌與單純氫醌乳膏治療黃褐斑療效與安全性[12]。該研究納入了33例混合型黃褐斑女性患者，采用隨機法確定半側臉治療方式，并在12周時采用mMASI評估臨床療效、Mexameter MX18?評估色素指數(shù)、受試者評估滿意度以及皮膚病生活質量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI）。結果皮秒治療側mMASI較對側顯著下降（P=0.035），余指標無顯著性差異。治療期間不良反應包括暫時性紅斑及輕微鱗屑。

目前，也有少量皮秒激光設備配備雙波長模式，可彌補單一波長不足，雙波長皮秒激光也可用于黃褐斑的治療。韓國學者Choi等采用1 064nm及595nm雙波長皮秒激光聯(lián)合2%氫醌乳膏進行治療，并比較了其與單純2%氫醌乳膏治療的有效性及安全性。該試驗納入39例黃褐斑患者，半側臉隨機采用1 064nm及595nm雙波長皮秒激光聯(lián)合2%氫醌乳膏治療（方案2%氫醌乳膏每日1次，治療7周，激光治療每周1次，治療5周）或單純2%氫醌乳膏治療（方案氫醌乳膏每日1次，治療7周），治療后評估其相對亮度值（relative lightness values，RLU）、mMASI以及患者滿意度。結果顯示，39例患者中，聯(lián)合治療側有76.92%的患者達到51%以上RLU改善，而對照側僅有2.56%。治療7周后，聯(lián)合治療側mMASI下降程度顯著高于對照側（P<0.005），而在其后的觀察中，兩者相比無顯著性差異。在試驗及隨訪過程中，未見不良反應的發(fā)生。從而證實，此雙波長的皮秒激光，對于亞洲人尤其是韓國黃褐斑患者治療安全、有效[13]。

4 ?非剝脫性點陣激光治療

非剝脫性點陣激光（NAFL）靶色基為水，在治療中可以在治療區(qū)域形成熱凝固帶而不造成剝脫性損傷，治療期間角質層無破損，常見紅斑及輕度腫脹。常見的非剝脫性點陣激光波長包括1 440nm、1 540nm、1 550nm、1 565nm以及1 927nm。其中1 440nm、1 540nm、1 550nm波長NAFL激光可穿透皮膚表皮到達真皮中層（穿透深度約可達1500μm），因而，可以誘導膠原新生及重塑。治療后經表皮微小損傷區(qū)被認為有助于真皮內色素代謝，這也是目前認為NAFL治療黃褐斑的一個主要機制[14]。

美國FDA于2005年批準1 550nm NAFL應用于黃褐斑的治療。Karsai等研究者納入51名黃褐斑患者（90.2%女性，9.8%為男性），隨機分組分別使用廣譜防曬霜治療（25例，49%）及廣譜防曬霜聯(lián)合1 550nm NAFL治療（26例，51%），比較其療效性及安全性[15]。激光治療組共治療4次，每次間隔三周，能量15mJ/MTZ（microthermal zone），每pass治療密度131 MTZs/cm2，治療總密度1 048 MTZs/cm2，共治療8 passes，總覆蓋面積20%。治療過程中觀察的主要指標為黃褐斑面積及mMASI、PGA（physicians global assessment），次要指標為患者療效客觀評估及滿意度評價。研究結果顯示，兩組患者治療后皮損均得到顯著改善，但兩者無顯著性差異，其研究結果不支持1 550nm NAFL對于黃褐斑治療的有效性。與此同時，韓國學者Kim比較了低能量調Q1 064nm激光聯(lián)合1 550nm NAFL激光與單純低能量調Q1 064nm激光治療黃褐斑的療效，納入26例黃褐斑患者，所有患者均進行調Q1 064nm激光治療（6mm光斑，能量1.2～1.4J/cm2），每次間隔2周，共治療10次，同時在試驗側進行1 550nm NAFL治療（dynamic模式，能量6～8mJ/MTZ，總密度300 MTZs/cm2，每次間隔4周，共治療5次。經對比治療后mMASI、PGA，發(fā)現(xiàn)兩種治療方式間無顯著性差異[16]。因此，近期的研究證實，不論是在白色人種還是黃色人種中，1 550nm NFAL治療黃褐斑療效仍有待于進一步證實。

1 540nm非剝脫點陣激光用于黃褐斑治療的案例也有報道。在2012年發(fā)表的一項臨床觀察中，有14例患者接受了半側臉1 540nm NAFL激光治療，能量320 MTZ/cm2，脈寬15ms，治療時間分別在第0周、第3～4周、第6～8周，并在第26～28周進行了隨訪[17]。治療及隨訪期間醫(yī)生及患者均對療效進行了評估。在26～28周隨訪中，醫(yī)患評估治療有效性分別為83%及75%。數(shù)碼照片及SIAscope（?）設備評估改善程度分別為第一次治療后54%及85%，第二次治療后61%及85%，第三次治療后41%及58%，其中膚色較淺的患者療效更佳，治療中有2例Ⅲ～Ⅳ型皮膚患者出現(xiàn)了炎癥后色素沉著。該觀察證實，在局部治療失敗的情況下，可考慮1 540nm NAFL作為Ⅰ/Ⅱ型皮膚的替代治療，而對于膚色較深的Ⅲ/Ⅳ型皮膚，考慮該治療需慎重。Geddes等[18]回顧了兩年內11例血管型黃褐斑患者采用PDL聯(lián)合低能量1 927nm NAFL治療黃褐斑的情況，發(fā)現(xiàn)有54%的患者黃褐斑改善程度超過50%，入組患者面部紅斑改善情況與黃褐斑改善情況類似。在觀察過程中，未見患者病情反彈或加重，未見嚴重不良反應發(fā)生。因而認為，對于血管型黃褐斑，無論是輕微還是亞臨床毛細血管擴張，可考慮血管治療型激光與低能量非剝脫點陣激光聯(lián)合治療，可取得較好的效果及較高的患者滿意度。

5 ?剝脫性點陣激光治療

常見的剝脫性點陣激光包括CO2點陣激光及2 940nm Er：YAG激光，在臨床中，由于剝脫性點陣激光對皮膚損傷較大，易造成炎癥后色素沉著或黃褐斑加重，故一般較少用于黃褐斑的治療當中。

Tawfic等[19]學者比較了低能量CO2點陣激光單獨治療與聯(lián)合局部氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的療效。該實驗采用隨機半側臉對照的方式，納入了30例女性黃褐斑患者，所有患者全臉采用低能量CO2點陣激光治療（能量12W），隨機一側治療后外用氨甲環(huán)酸或激光治療前顯微注射氨甲環(huán)酸，該治療每4～6周1次，共治療5次，采用mMASI、黑色素指數(shù)（MI）、紅斑指數(shù)（EI）在治療前及最后一次治療結束后2周進行評估。治療后患者面部雙側皮損均得到顯著改善，mMASI、MI較治療前顯著下降，EI僅在CO2點陣激光側改善明顯。在對照的半側臉，mMASI改善程度CO2點陣激光側優(yōu)于聯(lián)合治療側，MI兩者無顯著性差異。治療中出現(xiàn)的不良反應主要為輕微的疼痛感。因而Tawfic等得出結論，低能量CO2點陣激光治療黃褐斑安全有效，外用及顯微注射氨甲環(huán)酸對于黃褐斑的療效仍有待于進一步研究。當然，對于亞洲有色人種來說，采用此類激光治療黃褐斑仍然要慎之又慎。

近來，有中國學者報道了2例2 940nm剝脫性點陣激光及調Q1 064nm激光聯(lián)合治療黃褐斑的案例[20]。該學者采用2 940nm點陣激光，能量0.7J/cm2，光斑12mm，頻率15Hz，治療至皮損發(fā)白，繼而采用調Q1 064nm激光，能量2.0J/cm2，光斑10mm，頻率12Hz治療至出現(xiàn)紅斑，在其后的3周內，每周進行1次調Q1 064nm激光治療。治療后1個月，2例患者皮損均得到顯著改善，治療后6個月隨訪，患者均未出現(xiàn)炎癥后色素沉著或皮損加重等不良反應。2 940nm點陣激光對于表皮的剝脫作用或許有助于其后的調Q1 064nm激光破壞更深層次的色素顆粒，從而增強其療效[20]。但此類治療對于能量的控制仍然非常關鍵，否則易導致不良反應的發(fā)生。

6 ?其他治療

可用于黃褐斑治療的其他設備包括脈沖染料激光（PDL，585nm或595nm）、溴化銅激光（CuBr， 511～578nm）、射頻等[2-3]。此類激光在臨床中使用較少，且多與其他激光聯(lián)合治療。PDL及CuBr激光對于黃褐斑的治療往往為改善其血管擴張的問題，其中PDL對于黃褐斑的的綜合治療在本文IPL部分已經進行了介紹[21]。Lee及其同事在2010年對4名黃褐斑皮損處有毛細血管擴張的患者采用CuBr激光治療，治療后患者的mMASI顯著下降[22]。當然，同時也有其他研究否認了CuBr激光治療黃褐斑的有效性[23]。射頻治療的可能機制為射頻可引起細胞生物刺激、細胞內氧合作用以及血管擴張，進而起到治療作用[24]。2014年一項回顧性研究中對50例黃褐斑患者采用單極射頻曲酸導入治療，結果獲得MASI評分下降及炎癥緩解，但由于此臨床觀察并沒有對照組，因而其結論有待于進一步研究證實[24]。此類光電治療在臨床中應用很少，其療效性也有爭議，在臨床中不應作為首選治療方式。

總之，黃褐斑作為一種色素增加性疾病，其機制復雜，單一治療往往不能使疾病得到較好的緩解，系統(tǒng)及局部用藥、光電治療、中醫(yī)中藥綜合治療在臨床廣泛應用，其中光電治療是其中非常重要的一部分，盡管理論上對于黃褐斑有效的光電治療很多，但目前得到廣泛認可的仍然是強脈沖光、調Q激光及皮秒激光，其他激光的療效及安全性仍有待于進一步評估。

[參考文獻]

[1]Sarkar R，Ailawadi P，Garg S.Melasma in men： A review of clinical，etiological， and management issues[J].J Clin Aesthet Dermatol，2018，11（2）：53-59.

[2]Trivedi MK，Yang FC，Cho BK.A review of laser and light therapy in melasma[J].Int J Womens Dermatol，2017，3（1）：11-20.

[3]Ogbechie-Godec OA，Elbuluk N.Melasma：an up-to-date comprehensive review[J]. Dermatol Ther （Heidelb），2017，7（3）：305-318.

[4]Rodrigues M，Pandya AG.Melasma：clinical diagnosis and management options[J]. Australas J Dermatol，2015，56（3）：151-163.

[5]朱麗萍，劉海洋，龐勤，等.聯(lián)合治療黃褐斑的研究進展[J].中華皮膚科雜志，2016，49（2）：147-150.

[6]Hassan AM，Elfar NN，Rizk OM，et al.Pulsed dye laser versus intense pulsed light in melasma： a split-face comparative study[J].J Dermatol Treat，2018，29（7）：725-732.

[7]Polnikorn N.Treatment of refractory dermal melasma with the MedLite C6 Q-switched Nd：YAG laser：two case reports[J].J Cosmet Laser Ther，2008，10（3）：167-173.

[8]Choi ?E，Lee DW，Seo SH，et al.Low-fluence Q-switched Nd：YAG laser for the treatment of melasma in Asian patients[J].J Cosmet Dermatol，2018，17（6）：1053-1058.

[9]Fabi SG， Friedmann DP，Niwa MA，et al.A randomized， split-face clinical trial of low-fluence Q-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet （1 064 nm） laser versus low-fluence Q-switched alexandrite laser （755 nm） for the treatment of facial melasma[J].Lasers Surg Med，2014，46（7）：531-537.

[10]Zhou HL，Hu B，Zhang C.Efficacy of 694nm fractional Q-switched ruby laser （QSRL） combined with sonophoresis on levorotatory vitamin C for treatment of melasma in Chinese patients[J].Lasers Med Sci，2016，31（5）：991-995.

[11]Lee MC，Lin YF，Hu S，et al.A split-face study： comparison of picosecond alexandrite laser and Q-switched Nd：YAG laser in the treatment of melasma in Asians[J].Lasers Med Sci，2018，33（8）：1733-1738.

[12]Chalermchai T，Rummaneethorn P.Effects of a fractional picosecond 1，064 nm laser for the treatment of dermal and mixed type melasma[J].J Cosmet Laser Ther，2018，20（3）：134-139.

[13]Choi YJ，Nam JH，Kim JY，et al.Efficacy and safety of a novel picosecond laser using combination of 1 064nm and 595nm on patients with melasma： A prospective， randomized， multicenter， split-face，2% hydroquinone cream-controlled clinical trial[J].Lasers Surg Med，2017，49（10）：899-907.

[14]Hantash BM，Bedi VP，Sudireddy V，et al.Laser-induced transepidermal elimination of dermal content by fractional photothermolysis[J].J Biomed Opt，2006，11（4）：41115.

[15]Karsai S，F(xiàn)ischer T，Pohl L，et al.Is non-ablative 1550nm fractional photothermolysis an effective modality to treat melasma？ Results from a prospective controlled single-blinded trial in 51 patients[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2012，26（4）：470-476.

[16]Kim HS，Kim EK，Jung KE，et al.A split-face comparison of low-fluence Q-switched Nd： YAG laser plus 1550 nm fractional photothermolysis vs.Q-switched Nd： YAG monotherapy for facial melasma in Asian skin[J].J Cosmet Laser Ther，2013，15（3）：143-149.

[17]Barysch MJ，Rummelein B，Kolm I，et al.Split-face study of melasma patients treated with non-ablative fractionated photothermolysis （1540 nm）[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2012，26（4）：423-430.

[18]Geddes ER，Stout AB，F(xiàn)riedman PM.Retrospective analysis of the treatment of melasma lesions exhibiting increased vascularity with the 595-nm pulsed dye laser combined with the 1927-nm fractional low-powered diode laser[J].Lasers Surg Med，2017，49（1）：20-26.

[19]Tawfic SO，Abdel HD，Albarbary A，et al.Assessment of combined fractional CO2 and tranexamic acid in melasma treatment[J].Lasers Surg Med，2019，51（1）：27-33.

[20]Tian W C. Novel technique to treat melasma in Chinese： The combination of 2 940nm fractional Er：YAG and 1 064nm Q-switched Nd：YAG laser[J].J Cosmet Laser Ther，2016，18（2）：72-74.

[21]Grimes PE，Yamada N，Bhawan J.Light microscopic，immunohistochemical，and ultrastructural alterations in patients with melasma[J].Am J Dermatopathol，2005，27（2）：96-101.

[22]Lee HI，Lim YY，Kim BJ，et al.Clinicopathologic efficacy of copper bromide plus/yellow laser （578 nm with 511 nm） for treatment of melasma in Asian patients[J]. Dermatol Surg，2010，36（6）：885-893.

[23]Hammami GH，Boukari F，F(xiàn)ontas E，et al.Copper bromide laser vs triple-combination cream for the treatment of melasma：a ?randomized clinical trial[J].JAMA Dermatol，2015，151（7）：791-792.

[24]Cameli N，Abril E，Mariano M，et al.Combined use of monopolar radiofrequency and transdermal drug delivery in the treatment of melasma[J].Dermatol Surg，2014，40（7）：748-755.

[收稿日期]2019-03-26

本文引用格式：劉冰，齊婧，李承新.黃褐斑的光電治療進展[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（5）：15-18.