張金娥 景煥 衛(wèi)靜宜

[摘要]目的：觀察5%氨甲環(huán)酸透皮給藥在治療黃褐斑中的臨床療效和安全性。方法：選取就診于筆者醫(yī)院的36例面部黃褐斑患者，采用左右側(cè)面部自身隨機(jī)對照的研究方法，根據(jù)隨機(jī)對照表，選擇患者左側(cè)或者右側(cè)黃褐斑為實(shí)驗(yàn)側(cè)，對側(cè)即為對照側(cè)，實(shí)驗(yàn)側(cè)進(jìn)行納米晶體輔助5%氨甲環(huán)酸透皮給藥治療;對照側(cè)僅涂抹5%氨甲環(huán)酸。每位患者分別于每次術(shù)前應(yīng)用MASI評分（Melasma Area Severity Index， MASI）、VISIA、ANTERA 3D和治療前后照片對比改善效果，效果評判用MASI評分、VISIA評分及黑色素分值變化等。結(jié)果：36例面部黃褐斑患者實(shí)驗(yàn)側(cè)經(jīng)納米晶體輔助5%氨甲環(huán)酸透皮給藥治療5次后，黃褐斑均有不同程度改善，實(shí)驗(yàn)側(cè)有7例（19.44%）達(dá)到60%以上的改善率，21例（58.33%）達(dá)到30%以上的改善率，總有效率達(dá)到77.78%，而對照側(cè)的總改善率小于30.00%;實(shí)驗(yàn)側(cè)有2例患者發(fā)生局部色素沉著，經(jīng)修復(fù)治療后色素沉著減退;36例黃褐斑患者無1例出現(xiàn)色素減退等其他不良反應(yīng)?；颊咧饔^滿意度高，且實(shí)驗(yàn)側(cè)均有不同程度的皮膚光澤度及皮膚紋理改善。結(jié)論：5%氨甲環(huán)酸透皮給藥在改善黃褐斑皮損中的療效確切、安全性高，為臨床治療黃褐斑提供了一個新手段。

[關(guān)鍵詞]5%氨甲環(huán)酸;透皮給藥;黃褐斑;療效;外用藥

[中圖分類號]R758.4+2 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2019）05-0011-04

Clinical Efficacy of ?5% Tranexamic Acid Transdermal Administration for Treatment of Patients with Melasma

ZHANG Jin-e， JING Huan， WEI Jing-yi， JIAN Zhe

（Department of ?Dermatology， Xijing Hospital， Fourth Military Medical University， Xian 710032， Shaanxi， China）

Abstract： Objective To observe the clinical effect and safety of 5% tranexamic acid by transdermal administration in the treatment of melasma. Methods ?36 patients with facial melasma admitted to our department were selected for a self-randomized control study. According to the random comparison table， the left or right side of the lesion was selected as the experimental side， and the opposite side as the control side. In the experimental side， nanocrystals were used to assist transdermal administration of 5% tranexamic acid. Only 5% tranexamic acid was applied on the control side. Each patient was provided with the Melasma Area Severity Index （MASI）， VISIA， and ANTERA 3D before and after treatment. MASI score， VISIA score and melanin variation were used to evaluate the effect. Results ?36 patients with facial melasma by nanocrystals auxiliary 5% tranexamic acid transdermal administration in the experimental side after five times， contrasting photos， VISIA sorce， ANTERA 3D and MASI sore statistics analysis ，we found that the malasma were improved to varying degrees. There are 7 cases （19.44%） in the experimental side reached more than 60% ， 21 cases （58.33%） reached more than 30% of the period， the total effective rate reached 77.78%， and the control side is less than 30%. In the experimental side， 2 patients occurred local pigmentation， which decreased after the repair treatment. Among the 36 patients with melasma， no one with hypopigmentation or other adverse effects. At the same time， we found that 36 patients had a high subjective satisfaction after a course of 5 times of treatment， and all of them had different degrees of skin gloss and skin texture improvement on the experimental side. Conclusion ?Transdermal administration of 5% tranexamic acid is effective and safe in improving melasma，providing a new method for clinical treatment of melasma.

Key words： 5% tranexamic acid; transdermal administration; melasma; curative effect; drug for external use

黃褐斑（melasma）是一種面部常見的獲得性黃褐色色素沉著斑，邊緣多不規(guī)則，多對稱蝶形分布于雙頰部，且多見于育齡期女性，嚴(yán)重影響患者的面貌、心情和自信。黃褐斑發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療困難，易復(fù)發(fā)。遺傳易感性、紫外線照射、性激素水平變化是黃褐斑三大重要發(fā)病因素[1-4]，色斑處血管增生、皮膚炎癥及屏障功能紊亂可能也參與了黃褐斑的發(fā)生與發(fā)展[5-7]。氨甲環(huán)酸自1979年用于治療黃褐斑以來[8]，療效逐漸被肯定。本研究采用納米晶體輔助5%氨甲環(huán)酸精華液透皮給藥對黃褐斑進(jìn)行治療，旨在尋找更加安全、有效、性價比高的黃褐斑治療方案。

1 ?資料和方法

1.1 一般資料：選取2018年1月-2018年8月就診于筆者科室的36例女性面部黃褐斑患者，年齡25～51歲，病程6個月～15年，F(xiàn)itzpatrick皮膚分型[9]：Ⅲ型14例，Ⅳ型21例，Ⅴ型1例。診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：①面部對稱分布的淡褐色至深褐色斑片;②不伴炎癥或鱗屑，一般無自覺癥狀;③伴季節(jié)分布特異性，通常為夏重冬輕;④排除其他病變引起的色素沉著。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合面部黃褐斑的臨床診斷;②首診患者或此前6個月內(nèi)未采取任何治療;③年齡18～60歲;④患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重心、腎、肝、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病或患有腫瘤和免疫缺陷性疾病者;②伴面部皰疹、疣等皮膚感染或創(chuàng)傷者;③孕婦或哺乳期婦女;④無法耐受此治療或?qū)?%氨甲環(huán)酸精華液過敏者。

1.2 治療方法：36例黃褐斑患者根據(jù)隨機(jī)對照表，雙數(shù)患者左側(cè)面部黃褐斑為實(shí)驗(yàn)側(cè)，右側(cè)為對照側(cè);單數(shù)患者右側(cè)面部黃褐斑為實(shí)驗(yàn)側(cè)，左側(cè)為對照側(cè)。實(shí)驗(yàn)側(cè)進(jìn)行納米晶體（蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司）輔助5%氨甲環(huán)酸精華液（臺灣寶齡富錦生技股份有限公司）透皮給藥的治療;對照側(cè)僅涂抹5%的氨甲環(huán)酸精華液。每位患者正常潔面后于每次術(shù)前或復(fù)診時行MASI評分（Melasma Area Severity Index， MASI）、VISIA、ANTERA 3D和治療前后照片以對比改善效果。具體治療步驟為：患者無創(chuàng)皮膚檢測后取仰臥位，行全面部皮膚消毒→涂抹5%氨甲環(huán)酸精華液→納晶透皮給藥，除眶周一般采取點(diǎn)提手法外，其余部位均可采用提拉手法→術(shù)后使用醫(yī)用修復(fù)面膜。治療中治療手具與皮膚表面垂直，治療的終點(diǎn)反應(yīng)為皮膚表面微紅?；颊叻謩e于術(shù)后即刻、1周、2周、3周、4周復(fù)診并進(jìn)行相關(guān)治療，1個療程5次治療后實(shí)驗(yàn)結(jié)束，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后2個月來院復(fù)診觀察各項(xiàng)指標(biāo)。治療期間及治療后囑患者做好保濕防曬（SPF>30，PA+++），一般建議室內(nèi)每4h涂1次防曬霜，室外為每2h涂1次。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]：治愈：肉眼觀察色斑面積減少>90%，顏色基本消失;顯效：色斑面積減少>60%，顏色明顯減退;好轉(zhuǎn)：色斑面積減少>30%，顏色變淡;無效：色斑面積減少<30%，顏色變化不明顯。有效率=（治愈+顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評分（Melasma Area Severity Index， MASI）[11]：由固定接診醫(yī)師為患者進(jìn)行評分。按照黃褐斑的面積、顏色深度和顏色均勻性進(jìn)行定量。MASI=0.3（DF+HF）AF+0.3（DMR+HMR）AMR+0.3 （DML+HML）AML+0.1（DC+HC）AC。其中：A=黃褐斑累及區(qū)域，0分（正常），1分（黃褐斑面積占所在皮膚面積<10%），2分（10%～29%），3分（30%～49%），4分（50%～69%），5分（70%～89%），6分（90%～100%）;D=色斑加深程度（0分為不加深;1分為輕微加深;2分為一般加深;3分為明顯加深;4分為嚴(yán)重加深）;H=色素的均勻性（0分為極不均勻;1分為輕度一致;2分為中度一致;3分為明顯一致;4分為完全一致）;F=前額;MR=右面頰部;ML=左面頰部;C=下頜。總分范圍0～48分，分?jǐn)?shù)越高黃褐斑程度越重。MASI下降率（%）=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。痊愈：MASI下降率≥90%;顯效：MASI下降率50%～89%;有效：MASI下降率10%～49%;無效：MASI下降率≤10%。

1.3.3 患者自我評價[11]：通過問卷形式，調(diào)查患者對療效的滿意度，分為非常滿意（改善 ≥75%）、滿意（改善50%～75%）、一般（改善25%～50%）、不滿意（改善≤25%），統(tǒng)計滿意率。滿意率=（非常滿意+滿意+一般）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 利用ANTERA 3D皮膚檢測儀測定局部黑色素具體數(shù)值，觀察局部黑色素治療前后的變化。

1.3.5 皮膚色斑變化率[12]：患者初次就診時利用美國Canfield科技公司生產(chǎn)的VISIA數(shù)字皮膚分析系統(tǒng)拍攝面部照片，面部被測區(qū)域選定后，選用對照值，對照值采用得到的初始絕對分值?；颊呙看螐?fù)診時再用VISIA拍攝面部圖像，分析標(biāo)準(zhǔn)采用絕對分值。絕對分值用于在觀察期內(nèi)觀察跟蹤色斑的改善情況，代表了選定區(qū)域出現(xiàn)的皮膚色斑檢測值的強(qiáng)度和面積。皮膚色斑的改善變化率=（測試值-對照值）/對照值×100%[13] 。

1.3.6 不良反應(yīng)：記錄兩側(cè)患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，計量資料以x?±s表示，實(shí)驗(yàn)側(cè)和對照側(cè)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)側(cè)前后和對照側(cè)前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)為a=0.05。

2 ?結(jié)果

2.1 臨床療效比較：實(shí)驗(yàn)側(cè)和對照側(cè)治療有效率分別為77.78%和27.78%，兩側(cè)療效比較有顯著性差異（P<0.05），見表1。

2.2 MASI評分比較：治療后，兩側(cè)黃褐斑M(jìn)ASI評分均較前降低，實(shí)驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)比較及實(shí)驗(yàn)側(cè)治療前后比較均有顯著性差異，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對照側(cè)治療前后比較未見顯著性差異（P>0.05），見表2。

2.3 患者自我評價：治療后，兩側(cè)黃褐斑滿意率，實(shí)驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)比較及實(shí)驗(yàn)側(cè)治療前后比較均有顯著性差異，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對照側(cè)治療前后比較未見顯著性差異（P>0.05），見表3。

2.4 黑色素分值變化：實(shí)驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)治療后及實(shí)驗(yàn)側(cè)治療前后黑色素平均水平、黑色素差異和黑色素相對差異比較，各指標(biāo)改善明顯，其結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.0001），對照側(cè)治療前后各項(xiàng)黑色素指標(biāo)亦有下降（P<0.05），但不如前兩者變化明顯，見圖1。

2.5 黃褐斑VISIA評分：實(shí)驗(yàn)側(cè)和對照側(cè)治療前VISIA評分對比無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），實(shí)驗(yàn)側(cè)患者治療后色斑絕對數(shù)值明顯低于治療前（P<0.05），實(shí)驗(yàn)側(cè)色斑數(shù)值變化比率高于對照側(cè)，且數(shù)值下降明顯，對比有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.6 不良反應(yīng)：實(shí)驗(yàn)側(cè)在治療中2例發(fā)生局部色素沉著，給予對癥處理后皮損改善，對照側(cè)未見局部色素沉著。兩側(cè)均未見色素減退等其他不良反應(yīng)。

2.7 整體療效評價：36例患者均完成1個療程共5次治療，此次臨床觀察實(shí)驗(yàn)側(cè)有效率達(dá)77.78%，滿意率達(dá)80.56%。實(shí)驗(yàn)側(cè)典型病例治療前后照片見圖2～7。

3 ?討論

黃褐斑是一種常見的面部損容性皮膚病，雖沒有顯著的自覺癥狀，但卻影響患者容貌，致使其自信心減退，日常工作和生活受到一定程度影響，久之會引起患者精神心理障礙，嚴(yán)重影響患者的身心健康[14]。黃褐斑治療的目標(biāo)：色斑變淡或恢復(fù)正常，面積縮小或消失。治療策略：抑制黑素細(xì)胞活性，減少黑素合成及轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)黑素降解代謝[11]。目前，針對黃褐斑的治療方法有很多，包括系統(tǒng)用藥、外用藥物及激光等，均對黃褐斑治療有一定療效[10，15]。但黃褐斑的確切發(fā)病機(jī)理仍不是很明確，目前的治療方法不能保證所有患者均取得滿意療效，因此，尋找更多的黃褐斑治療方法很有必要。本研究采用納米晶體輔助5%氨甲環(huán)酸精華液透皮給藥改善黃褐斑取得了很好的效果。

目前，有很多導(dǎo)入的方式可以促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收。納米微晶采用細(xì)小微針，突破皮膚屏障，促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收，導(dǎo)入可以選用谷胱甘肽、氨甲環(huán)酸等具有淡化色素作用的藥物。筆者科室使用的納米晶片的型號是3DL-Z[16]，其工作原理是通過納米晶片上每一個小于80nm的凸點(diǎn)瞬間打開皮膚通道，使更多的藥物被吸收。相比微針、滾輪，其更為細(xì)小，在達(dá)到促進(jìn)藥物吸收的同時不會觸及血管，不會引起明顯的疼痛。同時，納米晶片由單晶硅材質(zhì)制成，不會在皮膚內(nèi)形成炎癥。本研究采用提拉和點(diǎn)提手法治療過程中，患者會有輕中度的針刺感，余無明顯不適感。

氨甲環(huán)酸是臨床常用的止血藥物，其治療黃褐斑的機(jī)制主要是通過抑制纖溶酶系統(tǒng)降低酪氨酸酶活性，從而減少黑素細(xì)胞合成黑色素[17]，同時，氨甲環(huán)酸可以抑制黃褐斑的血管生成，減少紅斑及血管數(shù)量，還能減少真皮肥大細(xì)胞的數(shù)量并抑制其活性，減少真皮彈性纖維變性[18]。氨甲環(huán)酸的療效與用藥時間相關(guān)，由于很多患者不接受口服藥物，因此，外用劑型越來越受到歡迎。以往報道，氨甲環(huán)酸微量注射和微針治療對于黃褐斑是有效的[19]，本研究結(jié)果顯示，納米晶體輔助5%氨甲環(huán)酸精華液透皮給藥改善黃褐斑療效明顯優(yōu)于單獨(dú)外用5%氨甲環(huán)酸精華液，納米晶體可以促進(jìn)氨甲環(huán)酸精華液的滲透和吸收，氨甲環(huán)酸精華液吸收率高，可使病灶部位短時間內(nèi)蓄積大量氨甲環(huán)酸，發(fā)揮抑制黑色素形成，減少色素沉著的效果。

本研究中實(shí)驗(yàn)側(cè)36例患者有2例出現(xiàn)局部色素沉著，治療中局部色素沉著處加強(qiáng)2～3遍治療，并囑其做好保濕防曬后逐漸消失，此局部色素沉著的發(fā)生可能與操作者使用治療手具力度及患者保濕防曬不到位有關(guān)。治療后實(shí)驗(yàn)側(cè)滿意率高達(dá)80.56%，實(shí)驗(yàn)側(cè)皮膚質(zhì)地較前細(xì)膩、膚色及均勻度較前提升，這與納米晶片作用于皮膚起到一定的嫩膚作用有關(guān)。

綜上所述，采用納米晶體輔助5%氨甲環(huán)酸精華液透皮給藥治療面部黃褐斑，可有效祛除色斑，臨床療效和安全性好，且依從性和性價比也很高，值得臨床推廣使用。

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