趙海斌， 馮華松， 張紹強

肺癌是目前全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，其中，以肺腺癌較為常見的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是主要的病理類型[1]。對于處于晚期的肺腺癌患者，放療聯(lián)合化療是目前的標準方案，其中，外部束放療可以明顯改善局部控制，但對于控制患者遠期生存的復(fù)發(fā)情況效果較差；且高輻射劑量可能對正常肺組織，周圍重要器官和血管造成毒性，放療與化療導(dǎo)致的副作用明顯降低了患者的生活質(zhì)量。氬氦刀是常用的冷凍消融治療方式，可以通過CT引導(dǎo)下進行微創(chuàng)治療，局部和全身反應(yīng)較小[2]，在晚期肝癌等治療中得到了較多應(yīng)用。阿法替尼是第二代表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)靶向治療藥物，而腺癌中EGFR突變的發(fā)生率較高，其中以亞洲人群最為明顯，多項應(yīng)用阿法替尼治療局部晚期和廣泛晚期的國內(nèi)外研究均取得了一定的療效[3]。而氬氦刀聯(lián)合阿法替尼用于晚期肺腺癌患者的研究較少，對于近期療效與遠期情況尚不十分清楚。為此，我院對100例晚期肺腺癌患者進行了1項對照研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2016年9月于固安縣人民醫(yī)院就診的肺腺癌患者100例，隨機數(shù)字法分為對照組(50例)和阿法替尼組(50例)。在應(yīng)用CT引導(dǎo)下氬氦刀冷凍治療的基礎(chǔ)上，對照組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案，阿法替尼組采用口服阿法替尼治療。納入標準：①確診為周圍型肺腺癌的患者；②臨床分期為ⅢA～Ⅳ期，無手術(shù)切除指征；③經(jīng)檢測明確存在EGFR常見突變(18號、19號和21號染色體)；④KPS評分≥70分；⑤預(yù)生存期>3個月。排除標準：①年齡>75歲，或<18歲；②既往接受過針對性放化療或手術(shù)治療；③合并其他系統(tǒng)腫瘤或嚴重疾?。虎軐Ρ狙芯克盟幬镞^敏。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會審議通過(倫理審批號：GARMYY20150103)，并與患者(或)其家屬簽訂知情同意書。

表1 阿法替尼組與對照組一般資料比較

項目阿法替尼組(n=50)對照組(n=50)P值年齡(歲)(x±s)53.02±7.1852.33±7.510.640性別[n(%)]0.687 男性27(54.00)29(58.00) 女性23(46.00)21(42.00)腫瘤分期[n(%)]0.880 ⅢA期6(12.00)8(16.00) ⅢB期9(18.00)8(16.00) ⅢC期25(50.00)21(42.00) Ⅳ期10(20.00)13(26.00)常見突變[n(%)]0.484 18號染色體6(12.00)9(18.00) 19號染色體19(38.00)18(36.00) 21號染色體21(42.00)22(44.00) 雙染色體4(8.00)1(2.00)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[n(%)]0.901 N012(24.00)14(28.00) N121(42.00)20(40.00) N317(34.00)16(32.00)病灶[n(%)]0.585 單發(fā)41(82.00)43(86.00) 多發(fā)9(18.00)7(14.00)

1.2 治療方案

1.2.1 CT引導(dǎo)下氬氦刀消融方案 術(shù)前使用四排螺旋CT(Light Speed Plus，美國GE)增強掃描以確定腫瘤的大小、形狀、位置，與周圍臟器、大血管、神經(jīng)的關(guān)系，選擇需處理的病灶及所用氬氦刀的數(shù)量和進刀方向。操作方法：自制定位器結(jié)合CT掃描，確定穿刺點并做好標記，結(jié)合CT確定穿刺針推進方向、角度及到達腫塊的深度，注意避開大血管、神經(jīng)、周圍重要臟器，局麻后于穿刺點將氬氦刀針穿刺進入預(yù)定部位，啟動氬氦刀冷凍系統(tǒng)，刀尖溫度迅速降至-140 ℃，冷凍15 min后，啟動氦氣1 min，再次啟動氬氣15 min，冷凍2次后退出氬氦刀針，穿刺部位包扎，術(shù)后給予常規(guī)抗炎、止血、對癥等處理。典型病例手術(shù)前與術(shù)中胸部CT圖像見圖1。

圖1 1例57歲男性患者氬氦刀冷凍消融前后的典型胸部CT圖像1A：患者術(shù)前增強CT圖像；1B：氬氦刀冷凍消融術(shù)中圖像，可見3把氬氦刀自不同方向進行治療

1.2.2 對照組化療方案 氬氦刀消融后2周開始化療，采用吉西他濱(1 000 mg/m2，d1、d8，哈爾濱譽衡藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20040958，規(guī)格0.2 g/支)聯(lián)合順鉑(75 mg/m2，d1，齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，規(guī)格10 mg×1支)方案，每個周期21 d，療程4～6個周期。

1.2.3 阿法替尼組 氬氦刀消融后2周后，采用阿法替尼(40 mg，1次/d，德國勃林格殷格翰藥業(yè)公司，國藥準字JX20150037，規(guī)格40 mg×7片)用藥至疾病進展或患者不能耐受。

1.3 評價指標

比較兩組患者的療效、總生存期(overall survival, OS)、無進展生存期(progress free survival,PFS)、局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移情況，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效評價：氬氦刀術(shù)后6個月進行評定，療效評價采用實體瘤的療效評價標準1.1版[4]：客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。OS：所有患者從開始治療至死亡或隨訪截止的時間。PFS：從接受治療開始，到觀察到疾病進展或者發(fā)生因為任何原因的死亡之間的時間。不良反應(yīng)根據(jù)常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標準(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)4.0.3版[5]進行評估和統(tǒng)計，主要比較3級以上不良反應(yīng)發(fā)生情況。

表2 阿法替尼組和對照組臨床療效的對比[n(%)]

組別完全緩解部分緩解病情穩(wěn)定病情進展客觀緩解率阿法替尼組(n=50)23(46.00)13(26.00)8(16.00)6(12.00)36(72.00)對照組(n=50)13(26.00)12(24.00)10(20.00)15(30.00)25(50.00) Z/χ2值2.7175.086 P值0.0300.024

1.4 隨訪

通過電話、微信或門診檢查進行隨訪。治療期間，每2個周期進行評價；化療結(jié)束后每2～3個月進行評價，總計2年。隨訪截止時間2018年9月30日。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對比

阿法替尼組的ORR明顯高于對照組(72.00%和50.00%，χ2=5.086，P=0.024)，見表2。

2.2 進展情況對比

對照組的中位PFS為10(6，14)個月，阿法替尼組的中位PFS為14(10，18)個月，阿法替尼組患者的PFS明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (Log rankχ2=21.597，P<0.001)，見圖2。

圖2 無進展生存曲線

2.3 局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移情況的對比

對照組的中位遠處轉(zhuǎn)移時間為10(6，14)個月，阿法替尼組的遠處轉(zhuǎn)移為16(14，20)個月，阿法替尼組的遠處轉(zhuǎn)移時間明顯高于對照組(Log rankχ2=25.908，P<0.001)；對照組和阿法替尼組的局部復(fù)發(fā)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[12(10，14)個月和12(8，18)個月，Log rankχ2=3.294，P=0.070]。

2.4 總生存情況的對比

對照組和阿法替尼組患者的2年死亡率分別為44%(22/50)和26%(13/50)，阿法替尼組的死亡風險明顯低于對照組(HR=0.457，95%CI[0.226，0.952]，P=0.029)，見圖3。

圖3 總體生存曲線

2.5 并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況的對比

對照組和阿法替尼組的并發(fā)癥發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，阿法替尼組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，見表3。

表3 慢性放射反應(yīng)發(fā)生情況在阿法替尼組和對照組兩組間的對比[n(%)]

3 討論

在環(huán)境污染、吸煙以及人口老齡化等多種因素的持續(xù)作用下，我國肺癌的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，多數(shù)肺癌患者確診時已處于晚期，生存預(yù)后較差。目前，進行局部放療治療與進行吉西他濱聯(lián)合鉑類全身化療是最常用的晚期肺腺癌患者的主要治療方案[6]，但上述方案的臨床療效較低，且患者的疾病進展時間多短于1年。因此，探究新的綜合治療方法可以為晚期肺腺癌的治療尋找新的方向。

氬氦刀是一種利用惰性氣體進行冷凍消融治療的物理治療手段，在CT的精確引導(dǎo)下，可以經(jīng)皮對靠近體表的腫瘤瘤體進行消融，具有精確、微創(chuàng)和無輻射的優(yōu)點，對于腫瘤周圍組織的損傷較小[7]，并可以通過應(yīng)用多把消融針從不同方向?qū)Σ灰?guī)則的瘤體進行消融。吉西他濱是一種嘧啶類抗代謝物，在細胞內(nèi)經(jīng)核苷激酶的作用被代謝為具有活性的二磷酸及三磷酸核苷產(chǎn)物，二者通過兩種作用機制抑制DNA合成，從而實現(xiàn)吉西他濱的細胞毒作用；順鉑是應(yīng)用廣泛的鉑類化療藥物，其具有廣譜的抗癌功能，可以通過作用于DNA的堿基分子破壞DNA的正常復(fù)制，進而破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，是目前聯(lián)合化療中的常用藥物。盡管吉西他濱+順鉑方案應(yīng)用廣泛，耐受性好，但作為一線治療的疾病控制率和客觀緩解率并不高，治療后的耐藥性較高[8]。

本研究通過對比在應(yīng)用氬氦刀局部冷凍消融的基礎(chǔ)上聯(lián)合常規(guī)化療或第二代EGFR靶向治療藥物阿法替尼的短期療效與遠期預(yù)后情況，研究發(fā)現(xiàn)阿法替尼組的ORR明顯高于對照組，顯示出了較高的近期療效水平。隨著基礎(chǔ)研究的進展，靶向治療成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱點，EGFR突變作為腺癌較為常見的突變類型，在我國人群中具有較高的發(fā)生率[9]，厄洛替尼或吉非替尼等第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑被研究證實可以作為EGFR突變NSCLC患者的標準治療；然而，其治療后的疾病進展風險仍然較高，并且聯(lián)合常規(guī)化療療法也無法克服EGFR酪氨酸激酶抑制劑單藥治療的耐藥性難題[10]。阿法替尼作為第二代EGFR相關(guān)靶向藥物，能夠不可逆地阻斷EGFR相關(guān)通路，從而對于降低用藥后的快速耐藥風險、改善患者預(yù)后有積極意義[11]。

由生存曲線可以看出，應(yīng)用氬氦刀聯(lián)合阿法替尼的患者總體生存和無進展生存均明顯優(yōu)于對照組，而分析兩組患者局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移情況發(fā)現(xiàn)阿法替尼組的中位遠處轉(zhuǎn)移時間16個月顯著高于對照組的10個月，但對照組和阿法替尼組的局部復(fù)發(fā)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這表明在應(yīng)用氬氦刀局部冷凍消融的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿法替尼進行一線治療，可以明顯改善晚期肺腺癌患者的總體生存，延緩疾病進展，其中，阿法替尼對于降低遠處轉(zhuǎn)移風險的作用更為明顯，分析產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因為氬氦刀冷凍治療后局部腫瘤組織已得到較好的控制[12]，從而無法顯現(xiàn)出阿法替尼對控制局部復(fù)發(fā)的效果；而阿法替尼對EGFR相關(guān)通路廣泛且不可逆的抑制作用，可以明顯抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，對于轉(zhuǎn)移病灶的生長也具有明顯的抑制作用[13]，從而顯示出較常規(guī)全身化療方案更為明顯的療效與預(yù)后改善作用。此外，通過比較兩組患者治療相關(guān)并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況，可見氬氦刀冷凍消融的并發(fā)癥發(fā)生率較低，具有良好的安全性。與吉西他濱聯(lián)合順鉑的全身化療方案相比，阿法替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，較低的不良反應(yīng)發(fā)生率以及肺部癥狀也明顯改善了患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，CT引導(dǎo)下氬氦刀聯(lián)合阿法替尼治療晚期肺腺癌具有較高的療效和較好的遠期生存情況，能夠明顯降低患者遠期遠處轉(zhuǎn)移風險，且安全性較好。