佟彤，高紅

膿毒癥是感染性疾病的最嚴重表現(xiàn)之一，可引發(fā)全身炎癥反應綜合征、多器官臟器功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等危及生命的并發(fā)癥，顯著提高患者的病死率。膿毒癥的病死率約為25%，如并發(fā)膿毒性休克，患者的病死率可高達80%[1]。婦產(chǎn)科手術相關膿毒癥由于多源自革蘭陰性（G-）桿菌感染，具有其獨特的臨床特點，患者病情兇險，常常死于膿毒性休克或多器官功能障礙，同時隨著廣譜抗生素的大量應用，G-桿菌的耐藥現(xiàn)象也日趨嚴重，給臨床抗感染治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。本研究針對病例特點、炎癥指標變化及病原學特點回顧性分析近8年來首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦產(chǎn)科合并膿毒癥的病例，為臨床診治提供可靠的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2011年1月—2017年12月首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院收治的婦科手術后及產(chǎn)后膿毒癥患者14例。膿毒癥的診斷依據(jù)2008年嚴重膿毒癥及膿毒性休克國際管理指南定義：膿毒癥為感染引起的全身炎癥反應綜合征，所有病例資料均有血培養(yǎng)病原微生物感染證據(jù)，且符合以下指標中的2項或2項以上：①體溫＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸＞20次/min或二氧化碳分壓[p（CO2）]＜32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；④白細胞計數(shù)＞13×109/L或＜4×109/L[2]。

1.2 病原學檢查及實驗室檢查依據(jù)2008年嚴重膿毒癥及膿毒性休克國際管理指南[2]，在使用抗生素前體溫超過38.5℃時，至少留取兩個不同部位血培養(yǎng)需氧、厭氧菌各一瓶。14例患者在出現(xiàn)膿毒癥癥狀后均隨病情變化積極動態(tài)觀察血常規(guī)、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）及凝血五項結果。將14例患者根據(jù)血培養(yǎng)結果病原菌種類分組，分為G+組與G-組，比較實驗室檢查結果。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，定量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本均數(shù)的t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 14例患者的一般情況患者平均年齡（39.14±12.71）歲，住院時間（12.07±5.88）d。14 例患者膿毒癥發(fā)生時間，婦科腫瘤術后2例，婦科良性病變術后8例，產(chǎn)褥期4例。見表1。

2.2 病原學依據(jù)及分布14例患者的血培養(yǎng)中均培養(yǎng)出致病菌，其中G-桿菌10例（占71.4%），包括大腸埃希菌8例，洋蔥伯克霍爾德氏菌1例，還有1例患者由于病情好轉(zhuǎn)出院，未進一步進行藥敏培養(yǎng)，不能明確病原菌具體類型；G+球菌3例（占21.4%），包括表皮葡萄球菌1例，鏈球菌1例，還有1例患者因未進一步進行藥敏培養(yǎng)不能明確病原菌具體類型；真菌（克柔念珠菌）1例（占7.1%）。見表1。

2.3 實驗室檢查分析婦產(chǎn)科膿毒癥患者的白細胞計數(shù)、CRP、PCT均較正常值顯著升高，同時伴有凝血指標異常，見表1。G+球菌組與G-桿菌組白細胞計數(shù)、CRP、PCT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。凝血指標中，G-桿菌組FIB低于G+球菌組（P=0.045），INR（P=0.043）及 D-D（P=0.039）高于 G+球菌組；而2組APTT、PT、TT比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 2。

2.4 抗菌藥物的應用14例患者初始治療多依據(jù)經(jīng)驗進行抗感染治療，而后依據(jù)血培養(yǎng)藥敏結果調(diào)整抗菌治療方案。其中6例患者在術后采用頭孢美唑預防性抗感染治療，出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等感染中毒癥狀后依經(jīng)驗及病情升級抗生素治療，其中2例改用頭孢哌酮舒巴坦治療，2例改為亞胺培南西司他汀治療，2例改為美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療，6例患者升級抗生素治療后均好轉(zhuǎn)。4例患者在出現(xiàn)感染中毒癥狀后應用左氧氟沙星或莫西沙星抗感染治療，其中3例癥狀緩解，1例根據(jù)血培養(yǎng)結果改為萬古霉素抗感染治療后好轉(zhuǎn)。2例初始采用頭孢曲松治療，1例癥狀緩解，1例升級為亞胺培南抗感染治療后好轉(zhuǎn)。1例初始治療采用依替米星聯(lián)合奧硝唑治療，感染癥狀持續(xù)，改為亞胺培南西司他汀治療后癥狀緩解。1例初始治療采用頭孢米諾抗感染治療，而后血培養(yǎng)及尿培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)克柔念珠菌，轉(zhuǎn)至綜合醫(yī)院感染科抗真菌治療。

表1 14例患者的一般情況及實驗室檢查結果

表2 G-桿菌組與G+球菌組患者基本情況、病原體情況及實驗室檢查比較 （±s）

表2 G-桿菌組與G+球菌組患者基本情況、病原體情況及實驗室檢查比較 （±s）

組別 n 白細胞計數(shù)（×109/L） CRP（mg/L） PCT（ng/mL） FIB（g/L） INR D-D（mg/L） APTT（s） PT（s） TT（s）G-桿菌組 10 18.05±8.42 113.78±76.73 20.26±23.61 2.30±1.65 1.67±0.39 49.06±32.19 55.23±20.87 22.33±11.33 19.41±6.35 G+球菌組 3 18.35±4.57 148.00±71.02 3.99±6.42 5.23±2.48 1.11±0.08 2.71±1.23 26.83±5.00 14.90±6.35 12.20±0.28 t 0.059 0.679 1.142 2.322 2.359 2.411 2.260 1.095 1.537 P 0.954 0.513 0.283 0.045 0.043 0.039 0.050 0.302 0.163

2.5 病情與轉(zhuǎn)歸14例患者中合并膿毒性休克5例，合并肝功能受損4例。14例患者均伴隨不同程度的凝血功能異常，其中嚴重凝血功能異常（有DIC傾向）5例，經(jīng)過經(jīng)驗性抗感染或針對藥敏結果給予抗感染治療，12例病情好轉(zhuǎn)后出院，2例轉(zhuǎn)至綜合醫(yī)院ICU治療緩解后出院。

3 討論

2018年中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南[3]與2016年國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克管理指南[4]接軌將膿毒癥定義為：感染或疑似感染的患者，當膿毒性相關序貫器官衰竭 [sequential（sepsis-related）organ failure assessment，SOFA]評分較基線升高≥2分，診斷為膿毒癥[3]。該定義與以往指南中的嚴重膿毒癥診斷相似，這可能是因為合并器官功能障礙的膿毒癥死亡率明顯增高，目的在于突出膿毒癥對全身臟器的損害，與無器官功能損害的血流感染區(qū)分，強調(diào)膿毒癥的嚴重性。本研究14例患者中合并膿毒性休克患者5例，占35.7%，均為G-桿菌感染，其中4例合并肝功能異常，5例休克患者均發(fā)生嚴重的凝血指標異常，提示G-桿菌膿毒癥易合并感染性休克，凝血指標的改變對感染程度及預后情況有很好的提示作用。

3.1 婦產(chǎn)科圍手術期合并膿毒癥的特點本研究中主要病原菌為G-桿菌，感染病例10例，占71.4%。所有病例均伴隨著白細胞、CRP及PCT的顯著升高，但G-桿菌組與G+球菌組間相似。婦產(chǎn)科圍手術期感染多以G-桿菌為主，故婦產(chǎn)科圍手術期膿毒癥病原體也以G-桿菌為主，G-桿菌感染一般較G+球菌感染病情更加急重，炎癥反應也更加強烈[5]，且更易合并膿毒性休克，但CRP和PCT水平在G-桿菌與G+球菌中是否存在差異目前仍有爭議。Abe等[6]對251例膿毒癥患者研究中發(fā)現(xiàn)，G-桿菌組較G+球菌組的CRP及IL-6水平顯著升高。王紹鳴等[7]對108例膿毒癥患者進行研究發(fā)現(xiàn)，G-桿菌感染者血清PCT、CRP及內(nèi)毒素水平高于G+球菌感染者。而吳志恒等[5]的研究僅發(fā)現(xiàn)G-桿菌感染者較G+球菌感染者的炎癥反應更加嚴重，而PCT及CRP水平差異無統(tǒng)計學意義。最近的臨床研究多支持G-桿菌膿毒癥患者的PCT及CRP等炎癥指標水平顯著高于G+球菌膿毒癥患者，尤其是PCT水平[8-9]。同時婦產(chǎn)科圍手術期合并膿毒癥的患者較其他重癥感染導致膿毒癥的患者年輕，且多未合并基礎疾病，抵抗力及免疫反應更加強烈而迅速，炎癥反應及表現(xiàn)也更加強烈。

G-桿菌組膿毒癥的凝血系統(tǒng)激活較G+球菌組更加嚴重，本研究中5例存在DIC傾向的患者均出自G-桿菌組，且2組凝血指標中FIB（P=0.045）、INR（P=0.043）及D-D（P=0.039）水平差異存在統(tǒng)計學意義。機體對病原微生物入侵的反應不僅包括炎癥細胞及炎癥介質(zhì)的作用，還包括同時發(fā)生的凝血系統(tǒng)激活，感染從多個方面影響機體凝血功能造成凝血功能紊亂，如損傷內(nèi)皮細胞，激活外源性凝血途徑，抑制生理性抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)活性，凝血過程中所生成的多種凝血因子可以反過來促進炎癥反應的發(fā)生，它們相互促進、相互影響，共同形成了膿毒癥的病理生理過程[10]。嚴重的凝血系統(tǒng)激活會導致凝血瀑布的激活及纖溶系統(tǒng)的亢進，早期表現(xiàn)為廣泛的微血栓形成，進一步發(fā)生凝血因子的耗竭，導致嚴重的DIC，病死率極高。降低病死率的關鍵在于早期預測到凝血異常的存在，及早預防或糾正DIC。肝素及低分子肝素不僅可以改善凝血功能，還可以抑制炎癥因子及氧自由基的釋放[11]，修復血管內(nèi)皮功能[12]。2018年何丹等[13]的Meta分析指出低分子肝素可降低膿毒癥患者28 d病死率，改善預后，故建議針對婦科圍手術期膿毒癥患者早期應用低分子肝素抗凝，以預防DIC的進一步發(fā)展，降低膿毒癥的病死率。

3.2 感染病原體情況本研究中G-桿菌感染者以大腸埃希菌為主，G+球菌感染者以金黃色葡萄球菌為主，真菌感染僅1例，為克柔念珠菌。隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，膿毒癥的微生物譜也在不斷變遷。婦產(chǎn)科圍手術期感染致病菌多為G-桿菌，院內(nèi)G-桿菌感染最常見的致病菌為腸桿菌科細菌，其中銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的大腸埃希菌等在各國醫(yī)院內(nèi)感染中呈升高態(tài)勢[14]。大腸埃希菌是人類腸道常駐菌之一，一般不致病，但在人體正常屏障受損、抵抗力下降等情況下，可引起膿毒癥，大腸埃希菌最主要的耐藥機制是產(chǎn)ESBLs。我國Mohnarin網(wǎng)監(jiān)測顯示，2015—2016年大腸埃希菌中ESBLs檢出率為59.4%，雖較前一年檢出率有所下降，但較10年前ESBLs檢出率升高了31.6%[15-16]。院內(nèi)感染另一常見的G-桿菌為非發(fā)酵菌，包括銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌，它們在自然界中廣泛分布，對于全身抵抗力下降或有局部損傷的患者，如進行化學治療的腫瘤者，可導致膿毒癥，病死率多在50%以上[17]。

3.3 抗菌治療對于膿毒癥的抗感染治療，指南推薦初始經(jīng)驗性抗感染治療盡可能采取可能覆蓋所有致病菌[細菌和（或）真菌]，且在疑似感染源組織內(nèi)能達到有效濃度的單藥或多藥治療；一旦有病原學依據(jù)，應考慮降階梯治療，選擇最恰當?shù)膯我恢委焄3]。本研究的14例膿毒癥患者中，應用三代頭孢以上廣譜抗生素治療8例，應用萬古霉素抗G+球菌治療3例，初始治療便采用左氧氟沙星單一用藥治療且療效滿意的患者3例，所有患者經(jīng)過治療均達到臨床緩解?？梢娫诓≡瓕W明確的病例，根據(jù)臨床特點及感染部位經(jīng)驗性選擇單一抗生素抗感染治療也可達到滿意的療效，且單一用藥可以降低耐藥性、二重感染的發(fā)生，是感染性疾病的優(yōu)選方案，但膿毒癥病情進展迅速，如初始癥狀嚴重或病情進展極快，又無病原學依據(jù)，仍建議初始選擇廣譜抗生素治療，積極控制感染。對于感染癥狀相對減輕可考慮依據(jù)臨床經(jīng)驗選擇單一抗感染藥物治療，并積極留取藥敏培養(yǎng)，為治療提供病原學依據(jù)，同時密切關注病情進展及化驗指標變化，及時調(diào)整抗感染方案。

3.4 膿毒血癥的防治由于近年來引起膿毒癥的病原菌對常用抗感染藥物的耐藥性增加，使膿毒癥的治療面臨嚴峻挑戰(zhàn)。合理預防與及時治療是降低膿毒癥發(fā)生率與病死率的關鍵。術前綜合評估患者病情及合并癥情況；術中嚴格遵守無菌操作，熟練的手術操作減少副損傷；術后做好床邊隔離，減少或防止細菌的入侵，尤其是銅綠假單胞菌和耐藥性金黃色葡萄球菌的交叉感染；深靜脈置管時，嚴格無菌操作，可以預防膿毒癥的發(fā)生。同時注意嚴密監(jiān)測患者病情變化，及早發(fā)現(xiàn)膿毒癥的早期癥狀，盡早進行復蘇、支持治療，應用盡可覆蓋可疑致病菌的廣譜抗生素[18]，并對合并凝血功能障礙的患者應用低分子肝素可以顯著降低膿毒癥的不良預后及死亡風險。

綜上所述，婦產(chǎn)科圍手術期膿毒癥的病原體多為G-桿菌，G-桿菌所致的膿毒癥炎癥反應強烈，表現(xiàn)為白細胞、CRP及PCT的升高；同時伴有顯著的凝血系統(tǒng)激活，表現(xiàn)為FIB消耗、D-D升高及INR延長。此類膿毒癥發(fā)展迅速，易發(fā)生膿毒性休克，病死率高，圍手術期注意觀察患者病情變化及實驗室檢查異常，有助于早期發(fā)現(xiàn)及診斷膿毒癥。盡早的抗感染治療是治療的關鍵，尤其可以根據(jù)婦產(chǎn)科圍手術期膿毒癥的特點經(jīng)驗性選擇針對G-桿菌的抗生素治療，減少耐藥性及二重感染的發(fā)生。此外早期應用低分子肝素預防DIC對改善預后至關重要。