吳闊 劉孟奇 趙慶書

[摘要] 目的 探討唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床效果。 方法 選取2016年1月～2018年1月在冀中能源邢臺礦業(yè)集團總醫(yī)院治療的晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者107例，根據(jù)最終選取的冶療方案將患者分為觀察組（n = 53）和對照組（n = 54），其中觀察組給予唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療，對照組給予放化療治療，觀察兩組治療效果、視覺模擬（VAS）評分及不良反應，同時檢測治療前后血清鈣和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。 結(jié)果 觀察組治療效果優(yōu)于對照組（P < 0.05）;觀察組和對照組治療前VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;觀察組和對照組治療后VAS評分較治療前降低（P < 0.05）;觀察組治療后VAS評分明顯低于對照組治療后（P < 0.05）;觀察組和對照組治療前血清鈣和VEGF比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;兩組治療后血清鈣和VEGF較治療前降低（P < 0.05）;且觀察組治療后血清鈣和VEGF明顯低于對照組（P < 0.05）;觀察組和對照組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結(jié)論 唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有較好的臨床效果，值得臨床使用。

[關(guān)鍵詞] 唑來膦酸;同期放化療;晚期乳腺癌;骨轉(zhuǎn)移;臨床效果

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（b）-0096-04

[Abstract] Objective To investigate clinical effect of Zoledronic acid combined with concurrent chemoradiotherapy in the treatment of bone metastasis of advanced breast cancer. Methods From January 2016 to January 2018， 107 patients with bone metastasis of advanced breast cancer who were treated in the Jizhong Energy General Hospital of Xingtai Mining Group were selected， and they were divided into observation group （n = 53） and control group （n = 54） according to the treatment plan finally. The observation group was treated with Zoledronic acid combined with concurrent chemoradiotherapy， while the control group was treated with chemoradiotherapy. The therapeutic effect， visual analogue （VAS） score and adverse reactions of the two groups were observed， and serum calcium and vascular endothelial growth factor （VEGF） levels were detected before and after treatment. Results The curative effect of the observation group was better than that of the control group （P < 0.05）， there was no significant difference in VAS score between the observation group and the control group before treatment （P > 0.05）. The VAS score of the observation group and the control group after treatment were lower those that before treatment （P < 0.05）， the score of VAS in the observation group after treatment was significantly lower than that in the control group after treatment （P < 0.05）. There was no significant difference in serum calcium and VEGF between the observation group and the control group before treatment （P > 0.05）， the serum calcium and VEGF in the observation group and the control group after treatment were lower than those before treatment （P < 0.05）. The serum calcium and VEGF in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group after treatment （P < 0.05）， there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group （P > 0.05）. Conclusion Zoledronic acid combined with concurrent chemoradiotherapy in the treatment of advanced breast cancer has good clinical effect， and is worthy of clinical application.

[Key words] Zoledronic acid; Concurrent chemoradiotherapy; Advanced breast cancer; Bone metastasis; Clinical effect

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，極少發(fā)生于男性。北美和歐洲是乳腺癌的高發(fā)區(qū)域，盡管我國的乳腺癌發(fā)病率不如歐美國家高，但近年來呈現(xiàn)出逐年升高和年輕化的趨勢[1]。骨轉(zhuǎn)移在晚期乳腺癌患者中比較常見，可引起骨疼痛加劇、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等，嚴重影響晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量。全身化療和局部放療雖然可在一定程度上抑制乳腺癌病情進展，但不良反應嚴重，且對骨疼痛的緩解效果并不十分理想[2]。

雙膦酸鹽類骨改良藥物可預防骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨相關(guān)事件，緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛程度。唑來膦酸是第三代的含氮膦酸鹽，對各種實體瘤骨轉(zhuǎn)移具有一定的治療作用[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸與第一、二代雙膦酸鹽不同，除了抑制骨破壞作用之外，還具有一定的抗腫瘤作用，可降低骨的腫瘤負荷，抑制骨髓中的腫瘤細胞[4]。本研究探討了唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2018年1月在冀中能源邢臺礦業(yè)集團總醫(yī)院治療的晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者107例。根據(jù)最終選取的治療方案將患者分為觀察組（n = 53）和對照組（n = 54）。納入標準：①經(jīng)活檢病理確診為乳腺癌;②經(jīng)ECT、PET-CT等證實有骨轉(zhuǎn)移，且可測量;③預計生存期>3個月;④無心肝腎等臟器功能損害;⑤女性患者;⑥患者及家屬知情同意。排除標準：①合并有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、精神疾病等;②研究前1個月接受過雙膦酸鹽和放射性核素治療;③近1年內(nèi)有外傷性骨折史。兩組患者年齡、骨轉(zhuǎn)移類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

對照組給予放化療治療，根據(jù)影像學檢查結(jié)果確定放療部位，設(shè)計放療方案，3 Gy/次，5次/周?；煼桨福旱?～14天，口服替吉奧膠囊40 mg/m2，2次/d;第1、8天靜脈滴注長春瑞濱25 mg/m2，3周為1個化療周期。化療前后給予地塞米松預防過敏、昂丹司瓊減輕胃腸道反應。

觀察組給予唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療，取唑來膦酸注射液（商品名：天晴依泰，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：4 mg，國藥準字H20041346，批號：160102）4 mg加入0.9% 氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，15 min內(nèi)滴完。用藥前進行皮試，陰性結(jié)果可使用。用藥后繼續(xù)給予0.9% 氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注2 h，并給予苯海拉明或地塞米松抗過敏。每4周注射1次，連續(xù)治療12周。

1.3 檢查方法

分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，以3000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層血清采用離子選擇電極法檢測血清鈣，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，檢測儀器為全自動酶免疫分析儀（西班牙DIADNOSTIC GRIFOLS S.A公司，型號：TRITURUS），試劑盒購自南京建成生物工程研究所。嚴格按照試劑盒說明書要求操作。

1.4 判斷標準

①療效判斷：完全緩解（CR）為骨轉(zhuǎn)移病灶消失或鈣化;部分緩解（PR）為骨轉(zhuǎn)移病灶最長徑之和比治療前減少≥骨轉(zhuǎn)移;疾病穩(wěn)定（SD）為骨病灶最大徑之和減少程度未達到PR，或增大程度達PD;進展（PD）為骨轉(zhuǎn)移病灶最長徑之和比治療前增加≥骨轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)新的病灶。②疼痛判斷采用視覺模擬評分（VAS），分數(shù)0～10分，分數(shù)越高，疼痛越嚴重。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療后，觀察組治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后VAS評分比較

兩組治療前VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），兩組治療后VAS評分均較治療前降低（P < 0.05）;且觀察組治療后VAS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后血清鈣及VEGF水平比較

兩組治療前血清鈣和VEGF比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），兩組治療后血清鈣及VEGF均較治療前降低（P < 0.05）;觀察組治療后血清鈣和VEGF明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較

兩組惡心嘔吐、白細胞降低、血小板降低、脫發(fā)、貧血等不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

乳腺癌是由乳腺導管上皮惡變而引起的惡性腫瘤，是一種親骨性腫瘤[5-7]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移通常發(fā)生于術(shù)后2年內(nèi)，脊柱、肋骨、骨盆、長骨近端是常見的骨轉(zhuǎn)移部位[8-9]。由于骨組織的生長環(huán)境特殊，具有豐富的血液供應，易導致血行轉(zhuǎn)移[10]。乳腺癌細胞黏附于骨膜后，在細胞黏附因子的作用下促進破骨細胞分化、成熟，造成溶骨性骨吸收，繼而引起骨疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等骨相關(guān)事件，給患者造成巨大的身心痛苦，嚴重影響患者的生存質(zhì)量[11]。

目前臨床對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療包括全身治療（化療、內(nèi)分泌治療、骨改良藥物治療）和局部治療（放射治療）[12]。同步放化療是晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者常用的治療方法，通過化療藥物和放射線殺死或損傷癌細胞，進而抑制癌細胞的增殖[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，同步放化療有助于緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛程度，降低病理性骨折的發(fā)生率[14]。但放化療藥物在殺死癌細胞的同時可導致一系列不良反應，給患者造成了一定的痛苦[15]。

雙膦酸鹽類是內(nèi)生性焦膦酸鹽的同分異構(gòu)體，可選擇性地被破骨細胞吸收，抑制破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，進而抑制骨吸收[16]。唑來膦酸是目前雙磷酸鹽類藥物中藥理作用最強的一種，可有效抑制破骨細胞的前體細胞，減少破骨細胞對骨小梁的破壞[17]。本研究中采用唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療者的療效優(yōu)于僅采用放化療治療者，兩組治療后VAS評分均較治療前降低，采用唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療者治療后VAS評分低于采用放化療治療者。這一結(jié)果提示，唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移具有更好的臨床效果，可更好地緩解患者的疼痛感。這可能與唑來膦酸可抑制癌細胞引起的溶骨性病變，抑制疼痛介質(zhì)釋放有關(guān)[18]。

VEGF是促進新生血管形成的生長因子，與腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[196]。有研究發(fā)現(xiàn)，雙膦酸鹽類藥物可抑制VEGF，從而抑制癌細胞增殖、擴散和轉(zhuǎn)移[20]。乳腺癌細胞黏附于骨膜后，在細胞黏附因子的作用下造成溶骨性骨吸收，大量骨鈣離子釋放入血，繼而引起高鈣血癥[21]。本研究中兩組治療后血清鈣和VEGF水平均較治療前降低，采用唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療者治療后血清鈣和VEGF水平明顯低于采用放化療治療者。這一結(jié)果提示，唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有助于抑制溶骨性骨吸收，抑制癌細胞增殖、擴散和轉(zhuǎn)移。這是由于唑來膦酸可抑制形成破骨細胞的前體細胞，抑制破骨細胞破壞骨小梁，不利于癌細胞對骨基質(zhì)的黏附[22]，這可能是唑來膦酸緩解晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移引起的骨疼痛，延緩骨相關(guān)事件發(fā)生的作用機制之一。

有研究發(fā)現(xiàn)，雙膦鹽酸類藥物可引起發(fā)熱、疲乏、骨關(guān)節(jié)痛、肌痛等流感樣癥狀及惡心、嘔吐、消化不良、腹痛等胃腸道反應[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療期間的不良反應以惡心嘔吐、白細胞降低、血小板降低、脫發(fā)、貧血為主，多由放化療引起。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。這一結(jié)果提示，采用唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療并未增加不良反應風險。這可能與唑來膦酸的不良反應與放化療的不良反應發(fā)生重合有關(guān)。

綜上所述，唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有較好的臨床效果，值得臨床使用。

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（收稿日期：2018-08-15? 本文編輯：封? ?華）