鄭甲林 代華磊 張新金 李建美

[摘要] 目的 研究甲亢源性房顫與心房交感神經(jīng)重構(gòu)相關(guān)的發(fā)病機(jī)制。 方法 選取50只成年健康日本大耳兔，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為給藥2月組（n = 20）、給藥4月組（n = 20）、對(duì)照組（n = 10）。給藥2月組每日腹腔內(nèi)注射甲狀腺素50 μg/kg，持續(xù)2個(gè)月;給藥4月組每日腹腔內(nèi)注射甲狀腺素50 μg/kg，持續(xù)4個(gè)月;對(duì)照組每日腹腔內(nèi)注射等劑量生理鹽水，持續(xù)4個(gè)月。制備甲亢房顫易患動(dòng)物模型，比較三組基礎(chǔ)資料、左心房有效不應(yīng)期（LAERP）、房顫誘發(fā)率，以及交感神經(jīng)激活和重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)情況。 結(jié)果 ①實(shí)驗(yàn)后，給藥2月組和給藥4月組體重低于對(duì)照組，且給藥4月組體重低于給藥2月組（P < 0.05）;給藥2月組和給藥4月組心率快于對(duì)照組（P < 0.05）。②給藥2月組、給藥4月組的LAERP均短于對(duì)照組，且給藥4月組短于給藥2月組（P < 0.05）。③給藥4月組的房顫誘發(fā)率高于給藥2月組和對(duì)照組（P < 0.05）。④給藥2月組和給藥4月組去甲腎上腺素水平高于對(duì)照組（P < 0.05）。⑤給藥2月組、給藥4月組酪氨酸羥化酶（TH）和生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43（GAP-43）的mRNA相對(duì)表達(dá)量高于對(duì)照組（P < 0.05），且給藥4月組GAP-43 mRNA相對(duì)表達(dá)量高于給藥2月組（P < 0.05）。⑥給藥2月組、給藥4月組TH和GAP-43蛋白相對(duì)表達(dá)量高于對(duì)照組（P < 0.05），且給藥4月組GAP-43蛋白相對(duì)表達(dá)量高于給藥2月組（P < 0.05）。 結(jié)論 持續(xù)高水平甲狀腺素暴露下心房交感神經(jīng)被過(guò)度激活、重構(gòu)，其可能是甲亢源性心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制之一。

[關(guān)鍵詞] 心房顫動(dòng);甲亢;交感神經(jīng);重構(gòu)

[中圖分類號(hào)] R541.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（b）-0009-06

[Abstract] Objective To study the pathogenesis of hyperthyroidism-induced atrial fibrillation and atrial sympathetic nerve remodeling. Methods According to random number table method， 50 adult healthy Japanese big ear rabbits were divided into two month administration group （n = 20）， four month administration group （n = 20） and control group （n = 10）. The two month administration group received intraperitoneal injection of thyroxine 50 μg/kg daily for 2 months， the four month administration group received intraperitoneal injection of thyroxine 50 μg/kg daily for 4 months， and the control group received intraperitoneal injection of equal dose of normal saline for 4 months. Animal models of hyperthyroidism and atrial fibrillation vulnerability were prepared. The basic data， left atrial effective refractory period （LAERP）， induced rate of atrial fibrillation， and expression of related indicators of sympathetic nerve activation and remodeling were compared among the three groups. Results ①After the experiment， the body weight of two month administration group and four month administration group were lower than those of control group， and the body weight of four month administration group was lower than that of two month administration group （P < 0.05）; the heart rate of two month administration group and four month administration group were faster than those of control group （P < 0.05）. ②The LAERP in the two month administration group and four month administration group were shorter than those in the control group， and that in the four month administration group was shorter than that in the two month administration group （P < 0.05）. ③The induced rate of atrial fibrillation in the four month administration group was higher than that in the two month administration group and the control group （P < 0.05）. ④The level of norepinephrine in the two month administration group and the four month administration group were higher than those in the control group （P < 0.05）. ⑤The relative expression of tyrosine hydroxylase （TH） and growth associated proteins-43 （GAP-43） mRNA in the two month administration group and four month administration group were higher than those in the control group （P < 0.05）， and the relative expression of GAP-43 mRNA in the four month administration group was higher than that in the two month administration group （P < 0.05）. ⑥The relative expression of TH and GAP-43 protein in the two month administration group and four month administration group were higher than those in the control group （P < 0.05）， and the relative expression of GAP-43 protein in the four month administration group was higher than that in the two month administration group （P < 0.05）. Conclusion Atrial sympathetic nerve is overactivated and remodeled under continuous high level of thyroxine exposure， which may be one of the pathogenesis of hyperthyroidism-induced atrial fibrillation.

[Key words] Atrial fibrillation; Hyperthyroidism; Sympathetic nerve; Remodeling

甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）與心血管疾病，尤其是心房顫動(dòng)（房顫）有顯著的關(guān)聯(lián)性[1-2]。甲狀腺激素受體位于細(xì)胞核，一般認(rèn)為甲狀腺激素通過(guò)與其受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因的直接調(diào)節(jié)[3-4]。而有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素還可激活其他系統(tǒng)如交感神經(jīng)系統(tǒng)，間接作用于靶器官[5]。甲亢引起心臟損害部分依賴于交感神經(jīng)興奮，而交感神經(jīng)與心律失常，尤其是與房顫密切相關(guān)[6-7]。因此，甲亢激活交感神經(jīng)可能是房顫發(fā)生的原因之一。國(guó)內(nèi)外對(duì)交感神經(jīng)參與甲亢源性房顫的相關(guān)研究甚少，具體機(jī)制尚未闡明。本研究通過(guò)建立兔甲亢房顫易患模型，檢測(cè)去甲腎上腺素、左心房交感神經(jīng)重構(gòu)標(biāo)志物酪氨酸羥化酶（TH）、生長(zhǎng)相關(guān)蛋白（GAP-43）的基因及蛋白表達(dá)水平，從而明確甲亢源性心房顫動(dòng)與左心房交感神經(jīng)相關(guān)的發(fā)病機(jī)制，為臨床治療甲亢源性房顫患者提供部分新的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1? 實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1 動(dòng)物? 50只成年健康日本大耳兔[使用許可證號(hào)：SYXK（滇）K2013-0011]，由昆明醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供[生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（滇）2011-0004]，體重為2.4～3.6 kg。

1.1.2 試劑與設(shè)備? 左旋甲狀腺素鈉五水合物（美國(guó)MCE公司，1 g/瓶，生產(chǎn)批號(hào)：HY-18341A）;注射用異戊巴比妥鈉（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.25 g，生產(chǎn)批號(hào)：20150814）;熒光定量PCR試劑盒（美國(guó)KAPA Biosystem公司）;cDNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（瑞士Roche公司）;PCR引物（北京擎科生物技術(shù)有限公司）;BCA法蛋白濃度測(cè)定試劑盒（武漢博士德生物有限公司）;PVDF膜（美國(guó)millipore公司）;小鼠抗兔TH蛋白多克隆抗體（美國(guó)Santa Cruz公司）;小鼠抗兔GAP-43蛋白多克隆抗體（美國(guó)Santa Cruz公司）;羊抗小鼠IgG辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記二抗（美國(guó)Santa Cruz公司）;兔去甲腎上腺素ELISA試劑盒（森貝伽生物公司）。多道電生理記錄儀（Labsystem PRO，巴德電生理醫(yī)療公司）;電生理刺激儀（EP-4-04，St. Jude Medical）;十極標(biāo)測(cè)電極（1 mm/節(jié)，兩電極間距1 mm，相鄰電極對(duì)間距為2 mm，心諾普醫(yī)療技術(shù)有限公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 兔甲亢房顫易患模型的制備? 按照隨機(jī)數(shù)字表法將50只成年健康日本大耳兔分為給藥2月組（n = 20）、給藥4月組（n = 20）和對(duì)照組（n = 10）。給藥2月組每日腹腔內(nèi)注射甲狀腺素50 μg/kg，持續(xù)注射2個(gè)月;給藥4月組每日腹腔內(nèi)注射甲狀腺素50 μg/kg，持續(xù)注射4個(gè)月;對(duì)照組每日腹腔內(nèi)注射等劑量生理鹽水，持續(xù)注射4個(gè)月。分別標(biāo)記編號(hào)，記錄實(shí)驗(yàn)前后的心率、體重。

1.2.2 左心房電生理指標(biāo)檢測(cè)? 檢測(cè)于各組實(shí)驗(yàn)結(jié)束后分別進(jìn)行。用繩索將日本大耳兔外固定，耳緣靜脈注射3%戊巴比妥鈉實(shí)施麻醉，劑量為30 mg/kg。在咽喉鏡輔助下經(jīng)食道插入電極。刺激脈寬設(shè)定為1.0 ms，測(cè)定刺激閾值，以2～3倍閾值作為刺激強(qiáng)度。①左心房有效不應(yīng)期（LAERP）[8]：為確保奪獲心房，測(cè)定刺激閾值時(shí)的刺激脈寬為2.0 ms，刺激頻率快于基礎(chǔ)心率10～20次。采用電生理刺激儀進(jìn)行程序刺激，S1S1基礎(chǔ)刺激周長(zhǎng)為200 ms、150 ms，以8∶1為S1S2的刺激比例，自不應(yīng)期內(nèi)遞增掃描，步長(zhǎng)5 ms，將最長(zhǎng)無(wú)法奪獲心房的S1S2間期作為L(zhǎng)AERP，測(cè)量3次取平均值，單位：毫秒（ms）。②房顫誘發(fā)率：以電極遠(yuǎn)端作猝發(fā)刺激，S1S1刺激周長(zhǎng)100 ms，脈寬2.0 ms，刺激電壓是刺激閾值的2倍，30 s/次，刺激5次，查看誘發(fā)情況;基礎(chǔ)刺激周長(zhǎng)200 ms，S1S2以5 ms步長(zhǎng)，200/200 ms開(kāi)始遞減刺激。若S1S1、S1S2刺激誘發(fā)出房顫持續(xù)10 min以上，則為誘發(fā)成功。

1.2.3 動(dòng)物模型采血和左心房肌組織材料的收集? 各組兔左心房電生理檢測(cè)結(jié)束后經(jīng)耳緣靜脈采血2 mL，經(jīng)EDTA抗凝于4℃、3000 r/min（離心半徑10 cm）離心10 min，分離血漿分裝于1.5 mL EP管中，于-70℃保存。以空氣栓塞方式處死兔，開(kāi)胸取其心臟，于無(wú)菌臺(tái)切取左心房（包括房間隔），用磷酸鹽緩沖液沖洗去血，將左心房肌組織分為兩份，取一份置于15 mL無(wú)菌離心管，液氮保存;另一份以4%多聚甲醛固定。

1.3 相關(guān)分子生物學(xué)指標(biāo)檢測(cè)

①ELISA檢測(cè)各組兔血漿去甲腎上腺素水平;②實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)各組兔左心房肌組織TH（前向引物5′-GTGGAGTACACGGCCGAGGAG-3′，逆向引物5′-GGATGTGGTCCTCGCTGTAG-3′）、GAP-43（前向引物5′-AAAATTCAGGCGAGCTTCCG-3′，逆向引物5′-TTCTTCTCCACCCCATCAGC-3′）mRNA表達(dá)水平，甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GADPH）為內(nèi)參（前向引物5′-CCACTTTGTGAAGCTCATTTCCT-3′，逆向引物5′-TCGTCCTCCTCTGGT GCTCT-3′）。實(shí)驗(yàn)步驟：總RNA提取及鑒定，合成第一鏈cDNA，實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè);反應(yīng)體系：RNase-free雙蒸水、qPCR Master Mix、模板、引物等;反應(yīng)條件：95℃預(yù)變性5 min;95℃變性30 s;60℃退火30 s;72℃延伸1 min，30個(gè)循環(huán)后72℃延伸10 min。③采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)各組兔左心房肌組織是否有神經(jīng)重構(gòu)發(fā)生，免疫印跡法檢測(cè)組織中TH和GAP-43蛋白水平，以目的蛋白條帶的光密度和內(nèi)參β-actin的光密度的比值作為相對(duì)表達(dá)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS l7.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用用LSD-t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基礎(chǔ)資料比較

給藥2月組死亡2例，給藥4月組死亡3例。最終納入統(tǒng)計(jì)分析共45例。實(shí)驗(yàn)前三組的體重、心率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;實(shí)驗(yàn)后，給藥2月組和給藥4月組體重低于對(duì)照組，且給藥4月組體重低于給藥2月組（P < 0.05）;給藥2月組和給藥4月組心率快于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 三組LAERP比較

刺激周長(zhǎng)為200 ms和150 ms時(shí)，給藥2月組、給藥4月組LAERP均短于對(duì)照組，且給藥4月組均短于給藥2月組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 三組房顫誘發(fā)率比較

對(duì)照組未誘發(fā)房顫，給藥4月組房顫誘發(fā)率為41.2%（7/17），高于給藥2月組的16.7%（3/18），三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。給藥4月組房顫誘發(fā)率高于給藥2月組和對(duì)照組（P < 0.05）。

2.4 三組血漿去甲腎上腺素水平比較

三組去甲腎上腺素水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），給藥2月組和給藥4月組去甲腎上腺素水平高于對(duì)照組（P < 0.05）;給藥4月組和給藥2月組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)圖1。

2.5 三組左心房肌組織TH、GAP-43 mRNA表達(dá)水平比較

三組左心房肌組織TH mRNA相對(duì)表達(dá)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），給藥2月組、給藥4月組表達(dá)量高于對(duì)照組（P < 0.05）;給藥4月組和給藥2月組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見(jiàn)圖2。三組左心房肌組織GAP-43 mRNA相對(duì)表達(dá)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），給藥2月組、給藥4月組表達(dá)量高于對(duì)照組（P < 0.05），且給藥4月組表達(dá)量高于給藥2月組（P < 0.05），見(jiàn)圖3。

2.6 三組左心房肌組織TH、GAP-43蛋白表達(dá)量比較

免疫組織化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)給藥2月組、給藥4月組左心房肌均發(fā)生了交感神經(jīng)重構(gòu)，TH蛋白、GAP-43蛋白均有陽(yáng)性表達(dá)。神經(jīng)組織被染為棕褐色，如紅色箭頭所示，見(jiàn)圖4～5（封三）。進(jìn)一步比較左心房肌組織TH、GAP-43蛋白表達(dá)，見(jiàn)圖6。三組左心房肌組織TH蛋白相對(duì)表達(dá)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），給藥2月組、給藥4月組表達(dá)量高于對(duì)照組（P < 0.05），給藥4月組和給藥2月組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。三組左心房肌組織GAP-43蛋白相對(duì)表達(dá)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），給藥2月組、給藥4月組表達(dá)量高于對(duì)照組，且給藥4月組表達(dá)量高于給藥2月組（P < 0.05）。見(jiàn)圖7。

3 討論

有關(guān)報(bào)道顯示，甲亢患者中有9%～22%的患者發(fā)生房顫，而房顫患者中約有13%的患者甲狀腺激素相關(guān)生化指標(biāo)發(fā)生異常，兩者之間存在明顯相關(guān)性[9-10]。亞臨床甲亢和甲亢患者有同等的房顫發(fā)病率，亞臨床甲亢也是房顫的一大危險(xiǎn)因素[11-12]。甲亢患者常伴有交感神經(jīng)興奮，甲亢引起心臟損害部分依賴交感神經(jīng)興奮。一方面，長(zhǎng)期高甲狀腺素水平會(huì)可能引起心臟交感神經(jīng)重構(gòu)。Liu等[13]新近研究發(fā)現(xiàn)，甲亢大鼠心房交感神經(jīng)發(fā)生重構(gòu)。豬甲亢模型研究結(jié)果顯示，心臟交感神經(jīng)被激活，心肌細(xì)胞膜上β腎上腺素受體數(shù)量高于正常對(duì)照組[14]。心房分布的β腎上腺素能受體較心室高，并且高甲狀腺素可上調(diào)心肌細(xì)胞β受體，心房可增加對(duì)兒茶酚胺的敏感性，致使自主神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能紊亂。另有研究發(fā)現(xiàn)，高位胸髓硬膜外麻醉可抑制心房電重構(gòu)、解剖重構(gòu)，減少房顫的發(fā)生和維持，提示交感神經(jīng)參與了房顫的發(fā)生[15-16]。對(duì)兔自主神經(jīng)刺激，可縮短心房和肺靜脈的有效不應(yīng)期，改變心房的傳導(dǎo)性，促使房顫容易誘發(fā)及發(fā)作后持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)[17]。另一方面，神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素主要來(lái)自交感神經(jīng)節(jié)后纖維，甲亢興奮交感神經(jīng)，去甲腎上腺素經(jīng)交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放后，與腎上腺能受體結(jié)合，使心肌細(xì)胞多種離子通道特性改變，繼而縮短有效不應(yīng)期和降低頻率適應(yīng)性[18];甲狀腺激素還能刺激腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺，而且甲亢患者心血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性增加。Jayachandran等[19]發(fā)現(xiàn)正常犬的心耳組織去甲腎上腺素的含量較房顫犬低。另有研究表明，心房神經(jīng)節(jié)叢內(nèi)的交感神經(jīng)元興奮后，釋放更多的去甲腎上腺素，引起神經(jīng)節(jié)叢附近的肺靜脈及心房肌細(xì)胞鈣負(fù)荷增加，誘發(fā)這些心房肌細(xì)胞的早期后除極，使觸發(fā)活動(dòng)增加，從而形成肺靜脈及心房?jī)?nèi)的快速放電區(qū)，驅(qū)動(dòng)房顫發(fā)生。反之，在檢測(cè)房顫患者的左心耳組織后發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)支配和局部去甲腎上腺素的表達(dá)量均明顯增加[20]，房顫患者交感神經(jīng)被激活，進(jìn)一步促進(jìn)房顫發(fā)生[21]，因此房顫與交感神經(jīng)互為因果促進(jìn)。長(zhǎng)期兒茶酚胺的作用最終引起心臟電重構(gòu)、解剖重構(gòu)，為一系列甲亢源性心臟疾病，尤其是房顫發(fā)生奠定基礎(chǔ)。

本研究發(fā)現(xiàn)，給藥2月組、給藥4月組較對(duì)照組體重下降，心率增快，LAERP縮短，房顫誘發(fā)率增高;給藥2月組、給藥4月組較對(duì)照組血漿去甲腎上腺素水平升高。研究結(jié)果提示在持續(xù)高甲狀腺素水平作用下，兔心臟交感神經(jīng)被激活，部分動(dòng)物模型具有甲亢源性房顫易患傾向。TH是交感神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺合成的限速酶，GAP-43是神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、再生的一個(gè)相關(guān)因子;TH、GAP-43被認(rèn)為是心臟自主神經(jīng)的重要標(biāo)志，二者表達(dá)水平可作為評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)分布、再生的依據(jù)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，給藥2月組、給藥4月組較對(duì)照組左心房肌組織TH mRNA表達(dá)水平增高;給藥2月組、給藥4月組較對(duì)照組左心房肌組織GAP-43 mRNA表達(dá)水平增高，給藥4月組較給藥2月組mRNA表達(dá)水平進(jìn)一步增高;免疫組織化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)給藥2月組、給予4月組左心房肌均發(fā)生了交感神經(jīng)重構(gòu)，TH蛋白、GAP-43蛋白均有陽(yáng)性表達(dá);給藥2月組、給藥4月組較對(duì)照組左心房肌組織TH蛋白相對(duì)表達(dá)量增高;給藥2月組、給藥4月組較對(duì)照組左心房肌組織GAP-43蛋白相對(duì)表達(dá)量增高，給藥4月組較給藥2月組蛋白相對(duì)表達(dá)量進(jìn)一步增高。研究結(jié)果提示高甲狀腺素導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)病過(guò)程中伴有心臟交感神經(jīng)的激活、重構(gòu)。

綜上所述，本研究已證實(shí)高甲狀腺素導(dǎo)致心房顫動(dòng)過(guò)程中伴有心臟交感神經(jīng)激活、重構(gòu)，而甲亢導(dǎo)致房顫是一個(gè)未完全明確、復(fù)雜、多重機(jī)制的病理過(guò)程，其發(fā)病機(jī)制之一可能是心臟交感神被過(guò)度激活并發(fā)生重構(gòu)，而進(jìn)一步產(chǎn)生間接作用。因類似研究較少，尚缺乏全面、有力的依據(jù)，本研究結(jié)論仍需擴(kuò)充樣本量，通過(guò)重復(fù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步加以證實(shí)。

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（收稿日期：2018-06-22? 本文編輯：羅喬荔）