舒姣潔 劉思伯 劉國(guó)梁 周恒杰 葛冬 郭玉梅

[摘要] 目的 研究小劑量甲狀腺素對(duì)重癥肺炎（SP）感染性休克（IS）合并低T3綜合征（LT3S）患者血流動(dòng)力學(xué)及炎性因子的影響。 方法 選擇2016年9月～2018年5月在大連市中心醫(yī)院診治的SP及IS合并LT3S患者99例進(jìn)行研究。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，其中觀察組49例，對(duì)照組50例。對(duì)照組給予常規(guī)集束化治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上另給予小劑量左甲狀腺素片，均連續(xù)治療7 d。隨訪28 d，比較兩組生存預(yù)后及用藥安全性，比較治療前后的甲狀腺有關(guān)激素、血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)指標(biāo)、肺功能及炎性因子。 結(jié)果 觀察組隨訪28 d的生存率高于對(duì)照組，死亡率低于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后，觀察組的總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）、總甲狀腺素（T4）及游離T3（FT3）水平高于對(duì)照組，促甲狀腺激素（TSH）低于對(duì)照組（P < 0.05）;觀察組的全身血管阻力指數(shù)（SVRI）、平均動(dòng)脈壓（MAP）及中心靜脈壓（CVP）水平高于對(duì)照組，肺血管阻力指數(shù)（PVRI）、左心做功（LCW）、右心做功（RCW）、心臟指數(shù)（CI）及每搏指數(shù)（SI）低于對(duì)照組（P < 0.05）;兩組的肺功能有關(guān)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而治療后觀察組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平低于對(duì)照組（P < 0.05）;兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 應(yīng)用小劑量甲狀腺素治療SP及IS合并LT3S，能夠較好地改善患者的預(yù)后，且對(duì)甲狀腺有關(guān)激素、血流動(dòng)力學(xué)及炎性因子均有明顯的改善效果，用藥安全性較高，值得給予推廣。

[關(guān)鍵詞] 小劑量;甲狀腺素;重癥肺炎;感染性休克;低T3綜合征;血流動(dòng)力學(xué);炎性因子

[中圖分類號(hào)] R563.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（b）-0134-05

[Abstract] Objective To investigate the effects of low dose thyroxine on hemodynamics and inflammatory factors in patients with severe pneumonia （SP） septic shock （IS） complicated with low T3 syndrome （LT3S）. Methods A total of 99 patients with SP and IS combined with LT3S who were treated in Dalian Municipal Central Hospital from September 2016 to May 2018 were selected for the study. According to the random number table method， the patients were divided into two groups， 49 cases in the observation group and 50 cases in the control group. The control group was treated with conventional cluster therapy， and the observation group was given a small dose of levothyroxine Tablets on the basis of the treatment of the control group， and the treatment lasted for 7 days. The patients were followed up for 28 days， and the survival prognosis and drug safety of the two groups were compared. Thyroid hormones， hemodynamic indicators， lung function and inflammatory factors before and after treatment were compared. Results The survival rate in the observation group was higher than that in the control group， and the mortality was lower than that in the control group （P < 0.05）. After treatment， triiodothyronine （T3）， tyroxine （T4） and free thriiodothyronine （FT3） levels in the observation group were higher than those in the control group， and thyroid stimulating hormone （TSH） level was lower than that in the control group （P < 0.05）. The whole body vascular resistance index （SVRI）， mean arterial pressure （MAP） and central venous pressure （CVP） in the observation group were higher than those in the control group， while the pulmonary vascular resistance index （PVRI）， left ventricular work （LCW）， right ventricular work （RCW）， cardiac index （CI） and stroke index （SI） in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in lung function between the two groups （P > 0.05）， while the levels of TNF-α and IL-6 in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The treatment of SP and IS combined with LT3S with low dose thyroxine can better improve the prognosis of patients， and has obvious improvement effect on thyroid hormones， hemodynamics and inflammatory factors. The drug IS safe and worthy of promotion.

[Key words] Low dose; Thyroid hormone; Severe pneumonia; Infectious shock; Low T3 syndrome; Hemodynamic; Inflammatory factor

重癥肺炎（SP）及感染性休克（IS）是臨床上常見(jiàn)的危急重癥，此類患者存在較高的死亡率，在臨床救治時(shí)對(duì)時(shí)效性的需求較高，治療難度大。有報(bào)道指出，較大部分的SP及IS患者會(huì)合并低T3綜合征（LT3S），雖然以往臨床認(rèn)為危重癥患者合并的LT3S屬于機(jī)體的保護(hù)性變化，無(wú)需過(guò)于重視[1]。然而，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，危重癥患者機(jī)體中除會(huì)出現(xiàn)明顯的炎性因子異常表達(dá)外，甲狀腺素也會(huì)出現(xiàn)異常變化，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生較大的影響[2-3]。由于SP及IS患者中廣泛地存在著合并LT3S的病例，對(duì)其給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)可能有助于更好地改善患者的預(yù)后。鑒于此，本文通過(guò)研究小劑量的甲狀腺素對(duì)SP及IS合并LT3S患者機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué)以及炎性因子產(chǎn)生的影響，旨在探尋更加科學(xué)有效的綜合治療措施，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年9月～2018年5月在大連市中心醫(yī)院診治的SP及IS合并LT3S患者99例進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①SP符合《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》[4]中的有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，IS符合《中國(guó)急診感染性休克臨床實(shí)踐指南》[5]中的有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，LT3S診斷為：非甲狀腺和垂體類疾病，且血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)顯示總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）和游離T3（FT3）下降，而總甲狀腺素（T4）和游離T4（FT4）以及促甲狀腺激素（TSH）的水平為正常亦或是下降;②年齡≥30歲;③患者家屬均對(duì)此次研究知情，并簽署了同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因其他重癥疾病導(dǎo)致的LT3S者;②有甲狀腺疾病者;③有血液疾病或者免疫類疾病者;④有惡性腫瘤者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，其中觀察組49例，對(duì)照組50例，兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

對(duì)照組給予常規(guī)集束化治療，包含應(yīng)用抗生素和血管活性類藥物，以及糾正酸中毒等基礎(chǔ)治療，并對(duì)重要臟器的功能進(jìn)行藥物干預(yù)保護(hù)。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上另給予小劑量的左甲狀腺素片（深圳市中聯(lián)制藥公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150818，規(guī)格：25 μg），首劑為12.5 μg，兩組均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

隨訪28 d，比較兩組生存預(yù)后及用藥安全性，比較治療前后的甲狀腺有關(guān)激素：①T3;②T4;③FT3;④FT4;⑤TSH。血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)指標(biāo)：①全身血管阻力指數(shù)（SVRI）;②肺血管阻力指數(shù)（PVRI）;③平均動(dòng)脈壓（MAP）;④中心靜脈壓（CVP）;⑤左心做功（LCW）;⑥右心做功（RCW）;⑦心臟指數(shù)（CI）;⑧每搏指數(shù)（SI）。肺功能：①一秒用力呼氣量（FEV1）;②用力肺活量（FVC）;③最大呼氣流量（PEF）。炎性因子：①腫瘤壞死因子-α（TNF-α）;②白細(xì)胞介素-6（IL-6）。其中血流動(dòng)力學(xué)的指標(biāo)通過(guò)購(gòu)自荷蘭FMS公司的無(wú)創(chuàng)性血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)儀，提取患者的動(dòng)脈血和肺動(dòng)脈血實(shí)施測(cè)定。于治療前后提取兩組患者空腹靜脈血6 mL，給予15 min 3000 r/min的離心之后分成2份3 mL樣品，其中一份通過(guò)羅氏cobas c311型全自動(dòng)生化反應(yīng)分析儀及配套試劑盒測(cè)定甲狀腺有關(guān)激素的水平。另一份3 mL血清樣品通過(guò)酶聯(lián)免疫法，主要步驟為依次稀釋標(biāo)準(zhǔn)品，再加樣，于37℃靜置0.5 h溫育，再實(shí)施配液、洗滌和加酶處理。而后繼續(xù)溫育、洗滌，顯色，在反應(yīng)終止后測(cè)定IL-6及TNF-α的水平，有關(guān)試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司（TNF-α試劑盒生產(chǎn)批號(hào)：0101181;IL-6試劑盒生產(chǎn)批號(hào)：0120533），嚴(yán)格遵照說(shuō)明書步驟操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用軟件SPSS 22.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生存預(yù)后比較

觀察組隨訪28 d的生存率高于對(duì)照組，死亡率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組甲狀腺有關(guān)激素比較

治療后兩組的T3、T4及FT3水平較治療前均明顯升高，且觀察組高于對(duì)照組（P < 0.05）;治療后兩組TSH較治療前更低，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后FT4水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)指標(biāo)比較

治療后兩組的SVRI、MAP及CVP水平較治療前均明顯升高，且觀察組高于對(duì)照組;PVRI、LCW、RCW、CI及SI較治療前明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組的肺功能及炎性因子比較

治療后兩組的FEV1、FVC、PEF、TNF-α及IL-6水平較治療前均明顯升高（P < 0.05），但觀察組的TNF-α及IL-6水平較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而兩組肺功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表5。

2.5 兩組用藥安全性比較

對(duì)照組出現(xiàn)3例惡心嘔吐，不良事件總發(fā)生率為6.00%（3/50），觀察組出現(xiàn)2例惡心嘔吐、1例腹瀉、1例頭痛、1例失眠，不良事件總發(fā)生率為10.20%（5/49），兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.589，P = 0.443）。

3 討論

LT3S是由非甲狀腺類疾病，如外傷、心血管類疾病、惡性腫瘤等導(dǎo)致的血T3降低，但T4和TSH水平處于正常狀態(tài)的一類疾病。有報(bào)道指出，危重癥患者發(fā)生LT3S的概率高達(dá)50%以上，對(duì)其生存預(yù)后具有較大的危害[6]。SP及IS合并LT3S是臨床較為常見(jiàn)的一種危急重癥，患者死亡率較高，以往所用的治療方案雖然能在一定程度上產(chǎn)生療效，但效果不甚明顯。長(zhǎng)期以來(lái)臨床通常認(rèn)為危重癥患者合并的LT3S癥狀屬于機(jī)體內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)或者自發(fā)性的保護(hù)機(jī)制，不建議給予額外治療。然而，近幾年的報(bào)道顯示，雖然此類患者機(jī)體中的T3水平下降，但是細(xì)胞核內(nèi)T3受體的數(shù)目卻未減少，甚至明顯增多，這將得以積聚盡可能多的T3幫助維持機(jī)體內(nèi)的正常代謝，以免產(chǎn)生功能低下，而細(xì)胞核上T3受體的密度增加可能是機(jī)體針對(duì)LT3S的代償性反應(yīng)[7-9]。因此，SP及IS合并LT3S患者給予甲狀腺素干預(yù)可能更有利于改善患者的預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的生存率較對(duì)照組明顯升高，死亡率較對(duì)照組明顯降低（P < 0.05），這提示增用的小劑量甲狀腺素幫助維持了機(jī)體內(nèi)所需FT3的常規(guī)水平及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，能夠改善患者的預(yù)后[10-12]。T3、T4、FT3及TSH均為評(píng)價(jià)機(jī)體甲狀腺功能的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組的T3、T4及FT3水平高于對(duì)照組，TSH低于對(duì)照組（P < 0.05），而FT4水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），這提示增用的小劑量甲狀腺素能夠糾正患者FT3的異常水平，優(yōu)化患者甲狀腺有關(guān)激素的新陳代謝。SVRI、PVRI、MAP、CVP、LCW、RCW、CI及SI均為衡量機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)情況的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，其中SVRI可反映體循環(huán)的阻力，PVRI可反映肺循環(huán)的阻力，前者的下降和后者的上升均與因炎性損傷引發(fā)的外周血管異常擴(kuò)張有關(guān)，且PVRI的上升往往預(yù)示著肺組織灌注發(fā)生異常，氧合功能較差;LCW、RCW可反映機(jī)體在炎癥狀態(tài)下心肌的代償性做功情況，在病情被控制之后，二者的水平會(huì)明顯下降;MAP、CVP可反映壓力情況;CI、SI則可反映心臟搏動(dòng)情況[13-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組的SVRI、MAP及CVP水平高于對(duì)照組，PVRI、LCW、RCW、CI及SI低于對(duì)照組（P < 0.05），這主要是因?yàn)榧谞钕偎氐氖褂每奢^好地提升患者的心率和心輸出量，維持患者血壓，改善患者機(jī)體內(nèi)的有效循環(huán)。FEV1、FVC及PEF是臨床常用的監(jiān)測(cè)肺功能的有效指標(biāo)，而TNF-α及IL-6均為常見(jiàn)的炎性因子，TNF-α可激活機(jī)體內(nèi)的中性粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞，而IL-6能誘導(dǎo)T細(xì)胞及B細(xì)胞的活化增殖[16-18]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組的FEV1、FVC、PEF、TNF-α及IL-6水平較治療前均明顯升高（P < 0.05）。但治療后觀察組的TNF-α及IL-6水平較對(duì)照組更低（P < 0.05），這提示治療后兩組患者的肺功能及炎性反應(yīng)狀態(tài)均得到改善，而觀察組對(duì)炎性反應(yīng)狀態(tài)的控制相對(duì)更好。分析原因，主要是因?yàn)閮?nèi)環(huán)境的穩(wěn)定通常是炎癥控制的基礎(chǔ)，TNF-α及IL-6均可抑制患者肝臟內(nèi)的5′-脫碘酶等物質(zhì)的活性，進(jìn)而致使甲狀腺有關(guān)激素水平降低，當(dāng)為患者補(bǔ)充小劑量的甲狀腺素后，其機(jī)體內(nèi)的內(nèi)環(huán)境逐漸得到調(diào)節(jié)，炎癥狀態(tài)也隨之減弱，因此TNF-α及IL-6水平下降[19-21]。但甲狀腺素并不會(huì)直接對(duì)機(jī)體的肺功能產(chǎn)生作用，因此治療后兩組的肺功能有關(guān)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。最后，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），這也再次證實(shí)了觀察組用藥方案的安全性較高。原因考慮與增用的小劑量甲狀腺素主要是為機(jī)體補(bǔ)充激素的不足，加之其本身并無(wú)十分明顯的不良反應(yīng)，因此對(duì)其進(jìn)行增用的安全性較高。

綜上所述，應(yīng)用小劑量甲狀腺素對(duì)SP及IS合并LT3S患者實(shí)施治療，能夠較好地改善患者的預(yù)后，且對(duì)甲狀腺有關(guān)激素、血流動(dòng)力學(xué)及炎性因子均有明顯的改善效果，用藥安全性較高，值得給予推廣。

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