張婷，楊勁

（中國藥科大學藥物代謝動力學重點實驗室，江蘇 南京 211198）

對乙酰氨基酚（APAP）作為一種有效的解熱鎮(zhèn)痛成分，在臨床上被廣泛用于超過600種非處方藥和處方藥，主要用于小兒普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，以及緩解輕至中度疼痛。我國市場上的解熱鎮(zhèn)痛復方制劑大多都含有APAP，如克感敏、感康、康必得、泰諾、感冒靈、VC銀翹片、白加黑等。此外，臨床上APAP常與阿片類藥物組成復方制劑，用于術后鎮(zhèn)痛、癌痛和骨關節(jié)炎引起的疼痛，如氫考酮、氨酚羥考酮、氨酚可待因、氨酚曲馬多片等。在推薦劑量下，APAP的療效和安全性良好，但過量服用或者濫用會導致嚴重肝損傷，甚至肝功能衰竭和死亡。為了降低肝損傷風險，說明書中對APAP日最大攝入劑量進行了限定，但是不同國家限定的APAP日最大攝入劑量存在差異。2012年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）發(fā)布專家共識[1]，建議APAP每日最大用量不應超過2g。而同樣是東亞人種，2011年日本為了提高APAP的鎮(zhèn)痛效果，加強疼痛管理，將APAP的最大日劑量由1.5g提高至4g。2014年美國FDA發(fā)布了一項法規(guī)，要求處方藥中APAP的含量不超過325mg并且限定成人最大日劑量應不超過4g[2]。這一法規(guī)經(jīng)過國內某些媒體的“渲染加工”被解讀成了“服用超過325mg APAP會造成嚴重肝損傷”，造成了公眾極大的誤解。事實上，F(xiàn)DA此舉只是希望通過改變處方藥中藥物含量的方式來降低重復用藥的風險，325mg并不是安全劑量的極限。當然，APAP超劑量服用誘導肝損傷的風險也是不容忽視的。本文從臨床藥理學、有效性和安全性的角度進行種族差異分析，對中、美、日APAP最大日劑量差異的原因進行探討，探究適合中國人的APAP最大日劑量。

1 對乙酰氨基酚在鎮(zhèn)痛治療中的定位和重大價值

APAP適用于各種輕至中度疼痛，是運用最廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。按照世界衛(wèi)生組織（WHO）癌痛治療藥品的三階梯分類法，APAP屬于第一階梯止痛藥，其藥物特點是鎮(zhèn)痛作用較弱，沒有成癮性和耐受性。美國老年醫(yī)學會、美國風濕病學會、美國骨科醫(yī)師學會、歐洲抗風濕病聯(lián)盟、中華醫(yī)學會等國內外多個組織都將APAP列為慢性疼痛治療的一線用藥。

APAP是唯一可以口服、直腸或靜脈注射等多種方式給藥的非阿片類鎮(zhèn)痛藥。APAP靜脈給藥方便、起效快，尤其適用于術后有惡心嘔吐、吞咽困難、意識減退等癥狀的患者。2002和2010年，APAP注射液分別在美國和歐洲上市。2011年，APAP注射液通過橋接國外Ⅱ、Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)在日本快速上市。

研究顯示靜脈注射APAP能夠有效緩解成人術后疼痛，與安慰劑相比可顯著提高鎮(zhèn)痛效果，改善疼痛評分,降低阿片類藥物的使用劑量[3-4]。APAP也被廣泛應用于兒童術后鎮(zhèn)痛，APAP與非甾體抗炎藥合用能夠降低術后24h的疼痛程度，減少圍術期阿片類藥物的用量和降低術后惡心嘔吐的發(fā)生率[5-6]。

2 種族間藥物性肝損傷流行病學差異

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由藥物本身或其代謝物所導致的肝損傷，是藥物撤市和終止研發(fā)的重要原因之一。在西方國家，非甾體抗炎藥、抗生素、抗驚厥藥等是最常見的可導致肝損傷的藥物。據(jù)統(tǒng)計，在美國由APAP導致的DILI的比例高達51%，英國每年因APAP導致的死亡人數(shù)達到500例[7]。在亞洲，中草藥（25.08%）和抗結核藥（21.43%）的濫用和誤用往往是引起DILI的主要原因，而解熱鎮(zhèn)痛藥引起的DILI的比例為7.10%，僅居第5位[8]。從臨床實踐的角度來看，歐美國家較亞洲國家存在更高的APAP肝毒性風險。

3 對乙酰氨基酚的藥代動力學特征和肝損傷機制

APAP口服后在胃內幾乎不停留，經(jīng)十二指腸迅速吸收，口服生物利用度大于 90%[9]。給藥劑量為 4g·d-1時呈現(xiàn)出線性藥代動力學（PK）特征[10]。

APAP的血漿蛋白結合率為10%～25%，廣泛分布在除脂肪以外的大多數(shù)身體組織中[11]，健康成人靜脈注射 1000mg APAP 的平均分布容積為 69.2L[12]。

在治療劑量下，約85%的APAP通過Ⅱ相代謝反應解毒，在葡萄糖醛酸轉移酶（UGTs）和硫酸轉移酶（SULTs）的催化下生成APAP葡萄糖醛酸結合物（APAP-Glu）和APAP硫酸結合物（APAP-Sul），其余經(jīng)細胞色素450酶系CYP2E1代謝產(chǎn)生親電子中間體N-乙酰基-對苯醌亞胺（NAPQI）[13-14]。隨后，NAPQI與肝臟中的谷胱甘肽（glutathione，GSH）共價結合，代謝物隨尿液排出。大劑量服用時，葡萄糖醛酸化和葡萄糖硫酸化途徑飽和，大量NAPQI生成并逐漸耗竭GSH，同時多余的NAPQI會與含有半胱氨酸殘基的肝細胞蛋白結合，生成APAP蛋白質加合物，最終導致線粒體功能障礙和氧化應激，引發(fā)肝損傷（見圖1）[15-16]。

在治療劑量下，90%的藥物在24h內從尿液中排出，其中 60%～80% 為葡萄糖醛酸結合物，20%～30% 為葡萄糖硫酸結合物，少于5%藥物以原形排出，口服和靜脈給藥的排泄分數(shù)相同[17-18]。

4 種族差異敏感性分析

國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）出臺的E5指南《接受國外臨床資料應考慮的種族問題》提出了種族差異的概念，種族間PK、有效性和安全性的變異是生理差異、病理生理學差異、藥物遺傳學、環(huán)境因素或多種因素綜合作用的結果[19]。評價藥物對種族因素的敏感情況，重要的是認識藥物的PK、藥效學的性質并用這些性質解釋臨床療效和安全性。種族敏感性是藥物開發(fā)過程中必須考慮的一個因素，最終的目的是評價藥物在不同種族間的獲益/風險，為適應證和劑量選擇提供依據(jù)。

4.1 臨床藥理研究

4.1.1 藥代動力學研究關于APAP在不同人種中PK差異的討論主要集中在藥物暴露水平和代謝途徑上。在相同的給藥方式和劑量下，東亞人種的Cmax和AUC普遍高于高加索人種，藥物暴露量的增加可能會提高東亞人種APAP中毒的風險（見表1）。值得注意的是，亞洲人種的體質量往往比高加索人種輕，群體PK模型研究顯示，APAP在亞洲人種的高暴露量與體質量的差異有關，性別、年齡和種族不是影響藥物暴露水平的協(xié)變量[9]。清除率與體質量有明顯的相關性，體質量較輕的中國人的APAP清除率較美國人、巴基斯坦人和丹麥人的清除率低[20]。因此，日本獨立行政法人醫(yī)藥品及醫(yī)療器械綜合管理機構（PMDA）特別強調了對于50kg以下的患者，單次給藥的上限不應超過15mg·kg-1，最大日劑量不超過 60mg·kg-1[21]。

圖1 APAP的代謝途徑和肝毒性機制Figure 1 APAP metabolic pathway and hepatotoxicity mechanism

表1 APAP不同給藥方式下高加索人、日本人和中國人的藥代動力學參數(shù)Table 1 Pharmacokinetic parameters of APAP in Caucasian, Japanese and Chinese under different routes of administration

葡萄糖醛酸化、硫酸化以及CYP酶氧化代謝是APAP的3個主要代謝途徑。當超劑量服用APAP時，葡萄糖醛酸化代謝途徑和硫酸化代謝途徑飽和，過量的APAP在CYP2E1的代謝下生成毒性代謝產(chǎn)物NAPQI，引發(fā)一系列毒性反應。CYP2E1基因多態(tài)性具有種族差異，但這種遺傳多態(tài)性是否與APAP肝損傷的易感性有關目前還不明確，尚缺少亞洲人群的相關臨床研究。美國一項為期6年的前瞻性研究顯示，275名因APAP服用過量導致急性肝功能衰竭的患者中有88%為白人，而僅有5%的患者為非洲裔美國人[23]。非洲裔美國人對APAP肝毒性的敏感性較低可能與CYP2E1*1D的基因型頻率較高有關，因為該等位基因的表達與APAP氧化清除率的降低有顯著的相關性[24]。在相同的劑量下，非洲人較高加索人生成更少的毒性代謝產(chǎn)物。中國的一項臨床研究檢測了70例健康受試者CYP2E1的基因型，其中C1等位基因占81.4%，C2等位基因占18.6%。與國外人群資料相比，C2等位基因比例與日本人群基本一致，但明顯高于歐美人群，但沒有證據(jù)顯示這種基因多態(tài)性與APAP肝毒性的易感性有關[25]。

磺酰基轉移酶SULT1A1是參與APAP硫酸化代謝的主要功能酶，但目前尚缺乏從基因多態(tài)性角度進行的APAP的PK研究。在非洲裔美國人和高加索人中的研究顯示，SULT1A1*2基因突變與血漿APAP硫酸鹽/APAP的比值之間存在較弱的相關性[24]。

高加索人種和東亞人種APAP葡萄糖醛酸化代謝能力的差異在不同研究中存在爭議。加拿大的一項研究對125個高加索人和33個中國人的APAP尿排泄產(chǎn)物進行了比較，受試者服用了650mg APAP，結果顯示中國人與高加索人相比存在較廣泛和快速的葡萄糖醛酸化代謝[26]。但另一項研究卻顯示出相反的結果，中國受試者服用了劑量為 20mg·kg-1的 APAP 后，APAP 葡萄糖醛酸化水平低于高加索受試者[27]。Zurlinden等[28]通過建立生理藥物代謝動力學（PBPK）模型來量化種族間APAP代謝的差異，并從基因多態(tài)性的角度進行了解釋。東亞人種和高加索人種表達的UGT同工酶分別是UGT1A6和UGT1A9，在治療劑量下，APAP-Glu主要是經(jīng)UGT1A6催化生成的，而在高劑量時，UGT1A6同工酶出現(xiàn)飽和，UGT1A9開始更多地催化APAP的葡萄糖醛酸化，所以高劑量時高加索人種進行APAP葡萄糖醛酸化代謝的能力更強，從而導致高加索人種APAP肝臟暴露量較東亞人種低。

APAP在低體質量患者中的高暴露量確實是一個造成APAP肝毒性的高風險因素，東亞人種的平均體質量比高加索人種低，所以對于50kg以下的輕體質量患者需要調整給藥劑量以規(guī)避用藥風險。目前，對于不同種族間代謝比例的討論存在很多爭議，CYP2E1和SULT基因多態(tài)性與APAP肝毒性的相關性研究缺乏高級別證據(jù)，而存在UGT酶表達缺陷的大鼠和人確實因葡萄糖醛酸化代謝水平較低而對APAP導致的肝毒性更加敏感[29-30]，但對于能夠表達多種UGT同工酶的健康人群來說，葡萄糖醛酸化水平與APAP肝毒性易感性之間的臨床相關性還沒有結論。

4.1.2 量-效關系研究在高加索人、日本人和兒童中的研究均顯示，鎮(zhèn)痛效應的峰值滯后于血藥濃度的峰值，血藥濃度-效應曲線為逆時針滯后曲線（見圖2），平衡半衰期分別為 1.3、0.53和 0.88h[31-34]。PK/PD 模擬結果表明，日本受試者單次口服給藥 600～1000mg 時的平均EC50（達到50%最大疼痛緩解率時的APAP濃度）為 2mg·L-1，疼痛緩解率的最大效應（Emax）為 4.6。APAP具有明確的量效關系，鎮(zhèn)痛效果隨著給藥次數(shù)和日劑量的增加而明顯提高，每8h給藥500mg僅能緩解疼痛 10.2h，而在每 6h 給藥 1000mg 的劑量下，可以顯著提高鎮(zhèn)痛效果，緩解疼痛達20h（見圖3）。

圖2 APAP濃度與疼痛緩解得分間的關系圖[31]Figure 2 Relationship between APAP concentration and pain relief score

圖3 APAP每日劑量與鎮(zhèn)痛效應時間的關系圖[31]Figure 3 Relationship between the daily dose of APAP and the duration of analgesia

4.1.3 量-毒關系研究有研究表明APAP的PK特征在中國和日本受試者中相似，肝損傷風險在這2個種族中的預測具有可比性[35]。Rumack-Matthews列線圖總結了APAP濃度的血清濃度與藥物攝入后時間的關系以預測肝毒性風險[36]。攝入APAP后4h的血清濃度為150mg·L-1，說明APAP中毒，造成成人肝損傷的 APAP最小劑量約為 7.5g。在每 4h 給藥 650mg 和每 6h 給藥1000mg的劑量下，日本健康成人受試者的Cmax分別為 32.47 和 49.23mg·L-1，遠低于 Rumack-Matthews列線圖劃分的中毒濃度，同時肝功能檢測沒有出現(xiàn)2倍以上的異常變化。此外，與肝毒性機制相關的特異性生物標志物的檢測也有助于肝毒性的評價。APAP過量時，APAP氧化代謝產(chǎn)物NAPQI在肝臟內積累，迅速耗竭GSH并與含有半胱氨酸的肝細胞蛋白結合，生成APAP蛋白質加合物（APAP-CYS），當APAP-CYS濃度＞1.1 μmol·L-1且谷丙轉氨酶（ALT）＞ 1000IU·L-1時可以確診為肝損傷[37]，24名健康高加索受試者連續(xù)10d每天服用4g APAP，ALT活性指標正常，血漿APAPCYS 的平均峰值濃度為 (0.4±0.2) μmol·L-1，顯著低于 1.1μmol·L-1[38]。因此在推薦劑量范圍內，即使是靜脈內重復給藥，每日4g的最大劑量造成肝損傷的風險也很小。

4.1.4 小結APAP的暴露水平受到體質量的影響，平均體質量較輕的東亞人APAP暴露量高于高加索人，因此對于50kg以下的輕體質量患者需要進行劑量調整，最大日劑量不超過 60mg·kg-1。量-效關系研究顯示，APAP血藥濃度-效應曲線呈逆時針滯后型，日本受試者單次口服給藥 600～1000mg 時的平均 EC50為 2mg·L-1，遠低于 Rumack-Matthews列線圖劃分的 150mg·L-1的中毒濃度，在每日4g的最大給藥劑量下，量效關系明確，鎮(zhèn)痛效果明顯，APAP、APAP-CYS、ALT、谷草轉氨酶（AST）等各項肝損傷指標均遠低于中毒濃度，所以從臨床藥理學的角度判斷，每日4g的APAP劑量在東亞人種中是安全的。

4.2 臨床有效性研究

APAP注射液通過橋接歐美臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)在日本獲批上市。幾項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗以接受了外科手術的高加索受試者為對象，評估單次或多次APAP靜脈注射給藥的鎮(zhèn)痛效果，主要臨床療效終點——平均疼痛緩解度（PR）、平均疼痛緩解總和（TOTPAR）、平均疼痛強度差加權總和（SPID）與安慰劑組相比具有顯著的統(tǒng)計學差異，鎮(zhèn)痛效果良好[39-42]（見表2）。單次靜脈注射1g APAP與靜脈注射2g丙帕他莫的主要療效終點疼痛緩解程度沒有統(tǒng)計學差異，但在多次給藥后，丙帕他莫組不良反應發(fā)生率高達50%，顯著高于APAP組和安慰劑組[41]。244名接受腹腔鏡手術的患者隨機分為 APAP1000mg（每 6h給藥1次）組，650mg（每4h給藥1次）組和安慰劑組，兩種給藥方案組的平均SPID與安慰劑組相比均有顯著的提高，1000mg 組、650mg 組疼痛 TOTPAR24 分別為51.1和51.8，開始使用救援止痛藥的中位時間分別為10.4和16.4h[42]。這些證據(jù)表明，APAP單次給藥1g 或者按照每 6h 給藥 1g、每 4h 給藥 650mg 的劑量多次給藥能夠有效地緩解疼痛，延長鎮(zhèn)痛時間，減少術后阿片類藥物的使用從而減少阿片類不良反應的發(fā)生。

表2 APAP用于術后鎮(zhèn)痛的有效性研究總結Table 2 Summary of the efficacy studies of APAP for postoperative analgesia

4.3 臨床安全性研究

2011年APAP在日本注冊的日最大劑量變?yōu)槊咳?g后，2015年Kumagai等[43]發(fā)表了最大劑量下APAP的安全性研究新結果，在703例接受了高劑量（2.4～4.0g·d-1）APAP 超過4周的患者中，有 22例（3.1%）被診斷為肝功能指標異常，但不能確定與用藥是否有因果關系，沒有出現(xiàn)由APAP誘導的嚴重肝損傷的案例。另一項在中國香港的回顧性研究顯示，104名APAP中毒的住院患者的肝損傷發(fā)生率為6%（中位劑量5g，6.7% 的受試者 APAP 攝入量大于 10g）[44]。Mohd Zain等[45]對馬來西亞檳城總醫(yī)院的165名APAP中毒患者的病例進行了分析，其中38%的患者攝入了大于10g的APAP。在所有過量（大于5g）服用APAP的患者中，15.2%的患者沒有出現(xiàn)任何不適癥狀，75.2%的患者僅出現(xiàn)了胃腸道不良反應，7.3%的患者出現(xiàn)了凝血功能障礙、肝腎功能損傷等嚴重中毒癥狀。Marzilawati等[46]收集并分析了馬來西亞醫(yī)學中心和吉隆坡總醫(yī)院自2005年1月到2009年12月期間1024個超劑量使用APAP的亞洲患者數(shù)據(jù)，其中有52%的患者攝入了超過10g的APAP。研究顯示不同年齡組或性別組之間的APAP肝毒性風險沒有顯著差異。肝毒性與種族有顯著關聯(lián)（印度、馬來西亞、中國人的肝損傷發(fā)生率分別為3.8%、8.6%、12.1%）。來自亞洲地區(qū)的APAP肝損傷研究數(shù)據(jù)匯總在表3中，和已有的西方研究進行對比，在相似的劑量下，西方患者中由APAP引起的肝毒性發(fā)生率為14%～31%[47-51]。因此，大量的證據(jù)表明，超劑量服用時，APAP的肝損傷發(fā)生率在種族間確實存在差異，高加索人種似乎更容易發(fā)生肝損傷甚至肝衰竭，這可能與無意識重復用藥、濫用止疼藥的不良用藥習慣有關。

表3 APAP過量服用導致患者肝損傷的研究總結Table 3 Summary of the studies of liver injury in patients caused by APAP overdose

5 總結與討論

由于東亞人的平均體質量較高加索人輕，相同劑量下APAP的暴露量高于高加索人，出于保守用藥的習慣和考慮，我國臨床上使用APAP的最大日劑量不超過2g。然而，我們發(fā)現(xiàn)APAP的治療窗較寬，量效關系明顯，隨著劑量的升高，東亞人種短期內攝入最大4g的日劑量是安全的。在每 6h 給藥 1000mg 或每 4h 給藥650mg的劑量下，APAP能夠有效緩解疼痛，顯著改善疼痛指標，臨床獲益大于風險。因此，初步判斷每天攝入4g的APAP是適合中國人的安全劑量。當然，上述結論只是基于文獻綜述得出，要探索適合中國人的APAP劑量，最重要的還是要在國內的臨床實踐條件下，開展臨床試驗以進行確證。