李志廣　鄭清友　續(xù)奇志　周青春　陳響秋　吳濤

【摘要】 目的：探索長期服用黃體生成素釋放激素類似物（LHRH-a）對腎結(jié)石形成的風(fēng)險，以及與骨質(zhì)疏松、代謝綜合征副反應(yīng)之間的相關(guān)性。方法：采用前瞻性研究，共納入40例前列腺癌患者，自納入日均開始接受LHRH-a持續(xù)治療方案;隨訪1年后，采集相關(guān)臨床進行統(tǒng)計學(xué)指標分析。結(jié)果：在治療1年后，患者PSA和睪酮水平明顯下降（P<0.000 1），股骨頸、全髖關(guān)節(jié)、腰椎部分骨密度T得分及Z得分均明顯下降（P<0.001）?；颊哐逯笜酥袎A性磷酸酶、甘油三酯、鈣、磷、骨鈣素、beta-crosslaps、維生素D均升高（P<0.001）;iPTH、雌二醇、PSA和睪酮指標均下降（P<0.001）?；颊呖崭鼓蚣?4 h尿中鈣/肌酐指標均高于治療前（P<0.05、<0.001）。24 h尿分析中鈣排泄指數(shù)、鈣排泄分數(shù)、腎小管再吸收磷酸鹽、檸檬酸鹽水平均高于治療前（P<0.05）。隨訪結(jié)束時檢出隨訪期間形成腎結(jié)石患者共12例（30%）。形成結(jié)石組患者腰椎骨密度T評分低于未形成結(jié)石組，beta-crosslaps水平高于未形成結(jié)石組，空腹尿鈣/肌酐水平高于未形成結(jié)石組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。進一步，對腰椎骨密度評分、beta-crosslaps水平和空腹尿鈣/肌酐水平3個因素進行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果提示只有beta-crosslaps水平與結(jié)石出現(xiàn)呈現(xiàn)相關(guān)性（P=0.012）。結(jié)論：LHRH類似物在治療前列腺癌的同時對機體骨代謝存在顯著影響，將造成腎結(jié)石形成;而監(jiān)測血清beta-crosslaps水平變化將有助于對腎結(jié)石的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。

【關(guān)鍵詞】 LHRH類似物; 前列腺癌; 骨質(zhì)疏松; 腎結(jié)石; Beta-crosslaps

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.25.001 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）25-000-04

Prospective Study of LHRH Analogues in Treatment of Renal Calculi in Patients with Prostate Cancer/LI Zhiguang，ZHENG Qingyou，XU Qizhi，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（25）：-4

【Abstract】 Objective：To explore the risk of long-term use of LHRH-a in the formation of kidney stones and the correlation between osteoporosis and metabolic syndrome side effects.Method：A prospective study was conducted in 40 patients with prostate cancer， who began to receive LHRH-a continuous treatment every day， and after one year of follow-up，the relevant clinical indexes were collected for statistical analysis.Result：After 1 year of treatment，the levels of PSA and testosterone were significantly decreased（P<0.000 1），and the scores of T and Z in the neck，total hip and lumbar vertebrae were significantly decreased（P<0.001）.Serum indicators of alkaline phosphatase triglyceride calcium phosphatase beta-crosslaps vitamin D increased（P<0.001）.The indexes of estradiol， PSA and testosterone decreased in iPTH（P<0.001）.The ratio of calcium/creatine in fasting urine and 24 h urine were higher than that before treatment（P<0.05，<0.001）.The calcium excretion index，calcium excretion fraction，renal tubule reabsorption of phosphate and citrate in 24 h urine analysis were higher than those before treatment（P<0.05）.At the end of the follow-up，12 patients（30%） were found to have kidney stones during the follow-up period.The T score of lumbar vertebrae in the stone formation group was lower than that in the non-stone formation group，the beta-crosslaps level was higher than that in the non-stone formation group， and the fasting urinary calcium/creatine level was higher than that in the non-stone formation group（P<0.05）.Furthermore，multivariate unconditional Logistic regression analysis was performed on lumbar bone mineral density score， beta-crosslaps level and fasting urinary calcium/creatine level. The results showed that only beta-crosslaps level was correlated with stone appearance（P=0.012）.Conclusion：LHRH analogues have a significant effect on the bone metabolism of the body while treating prostate cancer， which will lead to the formation of kidney stones.Monitoring the changes of serum beta-crosslaps will help early detection and intervention of kidney stones.

【Key words】 LHRH analogue; Prostate cancer; Osteoporosis; Kidney stones; Beta-crosslaps

First-authors address：Southern Medical University Shenzhen Hospital，Shenzhen 518100，China

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是老年男性最常見的惡性腫瘤之一，在歐美國家其長期居于男性惡性腫瘤發(fā)病率第一位，死亡率的第二位[1]。由于前列腺癌起病隱匿，早期缺乏特異癥狀，因此很大部分前列腺癌患者就診時腫瘤已浸潤周圍組織或出現(xiàn)淋巴結(jié)、骨、肺等處的轉(zhuǎn)移，疾病進程已經(jīng)發(fā)展到中晚期，失去了手術(shù)或放療的根治機會，轉(zhuǎn)而采取以內(nèi)分泌治療為主的治療方案[2]。促黃體生成素釋放激素類似物（LHRH-a）持續(xù)治療是局限性或轉(zhuǎn)移性的前列腺癌標準的初始治療方案之一。體外實驗證實LHRH-a存在體外垂體作用，并在包括前列腺癌在內(nèi)的多種腫瘤細胞表面發(fā)現(xiàn)特異性LHRH結(jié)合位點，因此單用LHRH-a可以阻斷雄激素促使雄激素依賴性癌細胞凋亡[3]。然而，研究報道，在長期使用LHRH-a治療過程中患者存在諸如骨疼痛、排尿困難、性功能下降、皮疹、背痛、關(guān)節(jié)痛和鼻咽炎等副反應(yīng)癥狀，主要原因包括雄激素剝奪與各種代謝副作用（包括骨質(zhì)疏松癥和心血管風(fēng)險增加）[4-5]。其中，代謝綜合征和骨質(zhì)疏松癥是與泌尿系結(jié)石（主要是草酸鈣和尿酸）形成相關(guān)的兩個主要的危險因素，且研究表明其存在于越來越多地復(fù)發(fā)性腎結(jié)石患者中[6-7]。故而，本研究推測長期服用LHRH-a治療的前列腺癌患者并發(fā)泌尿系統(tǒng)結(jié)石的風(fēng)險明顯升高。本研究以服用LHRH-a治療的前列腺癌患者為研究對象，探索長期服用LHRH-a對腎結(jié)石形成的風(fēng)險，以及與骨質(zhì)疏松、代謝綜合征副反應(yīng)之間的相關(guān)性，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本前瞻性研究中共納入40例前列腺癌患者，所有患者均在2016年12月-2017年12月于筆者所在醫(yī)院泌尿外科就診臨床診斷為前列腺癌，并適合服用LHRH類似物治療。納入標準：經(jīng)醫(yī)院病理科確診為前列腺癌診斷，并進行Gleason評分;適合LHRH類似物進行雄激素阻斷治療，且服用藥物預(yù)期滿1年及以上。排除標準：發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者;未簽署知情同意書的患者;已接受鈣和維生素D治療，和/或接受類固醇皮質(zhì)激素治療的患者。撤出標準：患者病情加重，需更換治療方法;患者出現(xiàn)嚴重藥物相關(guān)不良反應(yīng)而需停止服用該藥物[8]。納入患者平均年齡（70.16±5.75）歲，其中納入時無骨外轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)受累29例，有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，無骨轉(zhuǎn)移3例。

1.2 方法

40例患者自納入日均開始接受黃體生成素釋放激素類似物（LHRH-a）持續(xù)治療方案，具體方案為：醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（諾雷得，阿斯利康公司，3.6 mg/支）皮下注射，3.6 mg/次，每4周為1個療程。另外，所有患者在接受LHRH-a治療過程中，均予以飲食補充攝入1 000～1 200 mg/d的鈣量，同時增加富含維生素D的食物攝入。

1.3 觀察指標

40例患者自接受藥物治療起開始1年隨訪，對患者接受藥物治療前及治療1年后以下變量分別進行檢測。包括：（1）髖關(guān)節(jié)和腰椎骨密度測量（T評分，Z評分）、計算機軸向斷層掃描（CAT）、骨顯像;（2）血生化指標：葡萄糖、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯;（3）胰島素抵抗指數(shù)（HOMA指數(shù)）;（4）腎功能指標：肌酐、尿酸;（5）血電解質(zhì)與激素水平：堿性磷酸酶、鈉、鉀、氯化物、鈣、磷、iPTH、骨鈣素、維生素、beta-crosslaps、睪酮、胰島素、C肽、雌二醇、孕酮和PSA;（6）空腹尿生化（尿pH、鈣/肌酐、尿酸、檸檬酸鹽、草酸鹽）和24 h尿生化（尿量、鈉、鉀、氯化物、鈣、鈣/肌酐、腎小管再吸收磷酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽）;（7）代謝綜合征診斷標準（符合以下3項及以上）：血糖>100 mg/dl;甘油三酯>150 mg/dl;HDL膽固醇<40 mg/dl;BP>130/85 mm Hg;腹圍>102 cm。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 17.0軟件進行，其中計量資料以（x±s）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，則兩組間均數(shù)比較采用T-Test檢驗;不符合正態(tài)分布，則采用Mann–Whitney U test檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗。多因素分析采用非條件Logistic回歸分析，模型篩選采用Forward：LR法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 40例患者治療前后骨密度及血清指標變化比較

治療前患者代謝綜合征發(fā)生率為30%（12/40），治療1年后為45%（18/40），發(fā)生率較治療前上升，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），考慮樣本量限制;在治療1年后，患者PSA和睪酮水平明顯下降（P<0.000 1），股骨頸、全髖關(guān)節(jié)、腰椎部分骨密度T得分及Z得分均明顯下降（P<0.001）。此外，在接受LHRH-a治療1年后，患者血清指標中堿性磷酸酶、甘油三酯、鈣、磷、骨鈣素、beta-crosslaps、維生素D均升高（P<0.001）;iPTH、雌二醇、PSA和睪酮指標均下降（P<0.001），見表1。

2.2 治療前后空腹尿、24 h尿生化指標變化比較

治療1年后，患者空腹尿及24 h尿中鈣/肌酐指標均高于治療前（P<0.05、<0.001）。此外，24 h尿分析中鈣排泄指數(shù)、鈣排泄分數(shù)、腎小管再吸收磷酸鹽、檸檬酸鹽水平均高于治療前（P<0.05），見表2。

2.3 泌尿系統(tǒng)結(jié)石形成相關(guān)因素分析

在40例患者中，隨訪結(jié)束時檢出隨訪期間形成腎結(jié)石患者共12例（30%）。篩選出40例患者在接受治療前后骨密度指標、血清指標、空腹尿及24 h尿生化各指標中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的研究變量，采用Mann–Whitney U test檢驗，分析形成腎結(jié)石的12例患者與其他28例未出現(xiàn)結(jié)石的患者之間相關(guān)指標在研究結(jié)束時平均值的差異情況，結(jié)果表明形成結(jié)石組患者腰椎骨密度評分（T-score）為-1.73±1.01，低于未形成結(jié)石組的-0.70±1.14，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;beta-crosslaps水平為（0.55±0.16）ng/ml，高于未形成結(jié)石組的（0.34±0.12）ng/ml，

差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;空腹尿鈣/肌酐水平為（0.16±0.05）mg/mg，高于未形成結(jié)石組的（0.11±0.03）mg/mg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。進一步，對腰椎骨密度評分、beta-crosslaps水平和空腹尿鈣/肌酐水平3個因素進行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果提示只有beta-crosslaps水平與結(jié)石出現(xiàn)呈現(xiàn)相關(guān)性（P=0.012），見表3。

3 討論

LHRH類似物在前列腺癌患者治療中可引起雄激素缺乏，這是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的主要原因，而骨質(zhì)疏松癥是一種與腎鈣結(jié)石形成密切相關(guān)的疾病[9]。因此，監(jiān)測前列腺癌患者接受LHRH-a治療過程中骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展情況，將有利于早期發(fā)現(xiàn)和防治泌尿系統(tǒng)結(jié)石[10]。beta-crosslaps屬于膠原蛋白降解的產(chǎn)物，是檢測腎結(jié)石形成和骨質(zhì)丟失最常用生物標志物的標記之一[11]。在本研究中，患者在接受LHRH-a治療1年后，血清beta-crosslaps指標明顯上升，其中形成結(jié)石的患者的空腹尿鈣/肌酐水平顯著高于未形成結(jié)石的患者。

此外，在接受LHRH-a治療后，患者血清鈣、磷、堿性磷酸酶，骨鈣素和25-羥基維生素D均呈現(xiàn)上升，伴隨iPTH水平下降。由此可見，LHRH-a治療對患者的鈣磷代謝和骨代謝存在顯著的干擾，這將導(dǎo)致主要集中在腰椎和臀部的骨密度損失[12]。在本研究中，治療后患者24 h尿鈣、鈣排泄指數(shù)、鈣排泄分數(shù)、腎小管再吸收磷酸鹽水平均顯著上升，反應(yīng)機體骨吸收的增加，這同樣也會加重骨質(zhì)疏松并增加腎結(jié)石形成的風(fēng)險。

因此，本研究表明LHRH類似物在治療前列腺癌的同時對機體骨代謝存在顯著影響，這將造成腎結(jié)石形成。而檢測血清beta-crosslaps水平變化將有助于腎結(jié)石的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。

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（收稿日期：2019-07-10） （本文編輯：馬竹君）