趙杰 吳政霖 洪武方貽儒 ※◎○☆

1 BZDs使用的流行病學調查數(shù)據(jù)

抑郁障礙患者在初始抗抑郁藥物治療期間聯(lián)合使用BZDs，這種處方模式較為普遍。在2001-2014年期間，美國抑郁障礙患者使用這種聯(lián)合BZDs的處方模式呈上升趨勢，從2001年的 6.1%上升至2012年的 12.5%，年均增長0.49%，直至2014年，這種處方模式增長率進入平穩(wěn)期為11.3%[2]。我國關于抑郁障礙患者服用BZDs的報告并不多見。司天梅等[3]調查2006年我國10省市抑郁障礙患者藥物治療現(xiàn)況，結果發(fā)現(xiàn)，在1354例抑郁障礙患者中，590例（43.6%）患者使用BZDs，在抗抑郁藥治療基礎上合并使用的患者為 555例（43.3%），其中 528例（41.2%）合并 1種BZDs、25例（2.0%）合并 2 種 BZDs、2例（0.2%）合并 3種BZDs。我國關于重度抑郁癥患者長期使用BZDs的調查[4]顯示，在接受評估的1192例重度抑郁癥患者中，516例（43.3%）使用 BZDs，432 例（36.2%）長期使用 BZDs（時間超過3個月）；在長期使用BZDs的患者中，411例（95.1%）使用1種BZDs，21例 （4.9%）同時使用2種或 2種以上BZDs，其中最常用的藥物為阿普唑侖（n=202，44.4%）、氯硝西泮（n=146，32.1%）、勞拉西泮（n=57， 12.5%）；長期使用BZDs的抑郁癥患者，主要原因是睡眠問題占64.8%，焦慮癥狀占19.7%，兩者同時存在占9.3%[4]。這些數(shù)據(jù)提示BZDs的使用在抑郁障礙治療中有待進一步規(guī)范。

2 關于抑郁障礙中使用BZDs的各項指南及專家建議

本文根據(jù)以下指南[5-13]整理出在抑郁障礙治療中使用BZDs的建議，涉及方面包括共病焦慮、療效不足的聯(lián)合治療、抗抑郁藥物不良反應處理、緩解緊張癥狀以及藥物使用障礙患者或自殺風險患者的解決方案（詳見表1）：2010年美國精神病學會（American Psychiatric Association，APA）《抑郁障礙治療指南 （第3版）》（簡稱APA指南），2015年中華醫(yī)學會精神醫(yī)學分會 （Chinese Society of Psychiatry，CSP）《中國抑郁障礙防治指南（第二版）》（簡稱 CSP指南），2017年 《苯二氮類藥物臨床使用專家共識》（簡稱BZDs共識，2013年世界生物精神病學學會聯(lián)合會（World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP）《單相抑郁障礙生物治療指南第一部分：抑郁障礙急性和持續(xù)治療更新》（簡稱2013年 WFSBP指南），2017年《單相抑郁癥的藥理學治療：世界生物精神病學學會聯(lián)合會（WFSBP）指南摘要》（簡稱 2017年 WFSBP指南摘要），2015年英國精神藥理學協(xié)會（British Association for Psychopharmacology，BAP）《用抗抑郁藥物治療抑郁障礙的循證指南（修訂2008年版）》（簡稱BAP指南），2009年英國國家衛(wèi)生與保健優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）《成人抑郁障礙的識別和管理指南》（簡稱NICE指南），2016年加拿大焦慮與心境障礙治療網絡（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT）《成人抑郁障礙的管理》（簡稱CANMAT指南），2012年歐洲精神病學協(xié)會 （European Psychiatric Association，EPA）《自殺治療與防治》（簡稱EPA指南）。其中APA指南中I級推薦為充分臨床信心推薦；II級推薦為中度臨床信心推薦；臨床III級推薦為可根據(jù)個人情況使用。CSP指南中B級推薦為建議；3級證據(jù)為前瞻性非隨機對照試驗、病例報告或回顧性研究。2013年WFSBP指南中1級推薦為療效和安全性平衡；A級證據(jù)為來自隨機對照試驗的優(yōu)良證據(jù)。BAP指南中B級推薦為直接基于1級或2級證據(jù)而推斷出的建議；1級證據(jù)為meta分析和（或）隨機對照試驗。

表1抑郁障礙治療中使用BZDs的各項指南及專家建議

2.1共病焦慮障礙抑郁障礙與焦慮障礙共病十分常見，在治療過程中應注意快速起效、控制癥狀、提高臨床緩解率。2013年WFSBP指南[5]（A級證據(jù)/1級推薦）指出在最初幾周的抗抑郁治療中，BZDs可能對有焦慮癥狀或伴有焦慮障礙的抑郁障礙患者有幫助，但不鼓勵長期使用。APA指南[6]也指出BZDs可以輔助治療共病焦慮障礙的抑郁障礙患者（II級推薦），但對于共病物質使用障礙的患者需要仔細選擇和監(jiān)測（I級推薦）。CSP指南[7]和 BZDs共識[8]則進一步指出抗抑郁劑在治療初期可加重焦慮癥狀且藥物起效時間較遲，而BZDs如氯硝西泮、阿普唑侖等，可快速起效控制癥狀，但是療效可能隨用藥時間的延長而減弱，足量治療時間一般為4～6周，此后應逐漸減停。綜上所述，共病焦慮障礙可短期聯(lián)合使用BZDs以快速控制癥狀，使用時間約4～6周。

2.2療效不足后的聯(lián)合治療針對急性期療效不足的抑郁障礙患者，特別是存在焦慮和失眠的患者可以聯(lián)合BZDs治療予以進一步強化。APA指南（III級推薦）和CSP指南（3級證據(jù)/B級推薦）[6-7]均指出，“對于存在嚴重焦慮和持續(xù)失眠的患者，在服用5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）和5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑 （serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors,SNRIs）后癥狀未能充分緩解時，可以考慮聯(lián)合使用抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥，包括BZDs（氯硝西泮）、選擇性γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）激動劑催眠藥（如唑吡坦、右佐匹克隆）”。2013年WFSBP指南（臨床共識）與2017年WFSBP指南摘要[5,9]均建議在使用BZDs作為輔助治療時，應把時間限制在4～6周，直到抗抑郁藥物起效。BZDs共識[8]進一步提出“改善伴發(fā)的焦慮失眠在治療前4周合并使用，長期使用會增加BZDs依賴、濫用以及跌倒或認知損害的風險”。總之，對于療效不佳的患者，聯(lián)合使用BZDs可以快速緩解患者嚴重焦慮和持續(xù)失眠的癥狀，但應限制在4～6周，長期使用對抑郁癥狀無持續(xù)改善作用。

2.3抗抑郁藥物不良反應的處理盡快處理抗抑郁藥物不良反應有助于對疾病的長期管理。BAP指南[10]（B級推薦）指出患者如出現(xiàn)激越、焦慮、失眠等癥狀，在早期治療中可使用BZDs。BZDs與抗抑郁藥物聯(lián)合使用可以加速反應和減少脫落率（I級證據(jù)），可能對早期管理激越、焦慮和失眠有幫助，但需要平衡長期使用的風險[10]。NICE指南[11]強調為避免依賴，使用BZDs不宜超過2周。BZDs共識[8]也提出“使用具有激活作用的抗抑郁藥治療初期，如果初始劑量較大或加量較快，患者較易出現(xiàn)興奮、激越、焦慮和失眠等，甚至增加自殺風險，早期短期合用BZDs是可選用藥方案”。BZDs也可以用于治療包括靜坐不能、抗精神病藥物所致的惡性綜合征及抗抑郁藥物所致5-羥色胺綜合征中的肌強直或肌陣攣[6-8]?？傊珺ZDs可短期對癥處理各種抗抑郁藥不良反應，包括藥源性焦慮、失眠、激越、坐立不安、肌強直或肌陣攣。

2.4伴有緊張癥狀各大指南均推薦用BZDs治療伴有緊張癥狀的抑郁障礙。其中APA指南[6]指出應使用苯二氮類藥物（I級推薦）或巴比妥（II級推薦），通常與抗抑郁藥物一起使用（II級推薦）；如果緊張癥狀持續(xù)存在，建議行電抽搐治療 （electroconvulsive therapy，ECT）（I級推薦）。BZDs共識（一線治療）和 CANMAT指南[8,12]（二線治療/3級證據(jù)）也建議使用BZDs治療緊張癥狀。

2.5藥物使用障礙對于藥物使用障礙的患者，各大指南觀點不同。APA指南[6]指出BZDs很少用于同時發(fā)生藥物使用障礙的患者，除非是作為簡單的解毒方案一部分。2013年WFSBP指南（臨床共識）和2017年WFSBP指南摘要[5,9]指出，BZDs不應用于既往或目前有酒精或藥物濫用/依賴的患者。

2.6自殺嚴重的抑郁障礙患者可能存在自殺的風險。2013年WFSBP[5]提及在治療方案中添加BZDs可以改善對自殺行為的短期控制。EPA指南[13]說明在接受抗抑郁藥物治療的抑郁障礙患者中，治療的前10～14 d內，自殺行為的風險仍然很高。由于焦慮、失眠和精神病癥狀在這段時間內明顯增加，在短時間內輔以抗焦慮藥物如BZDs和安眠藥有助于緩解內心不安及睡眠癥狀。而BZDs共識[8]指出若聯(lián)合用藥，患者較易獲得BZDs，可能增加自殺風險。所以，對于有消極觀念的抑郁障礙患者使用BZDs時，應注意藥品管理。

以上指南均建議在抗抑郁治療期間，處理共病焦慮障礙、急性期療效不佳、藥物不良反應和伴有緊張癥狀時，可以考慮BZDs短期聯(lián)合使用，但在藥物使用障礙患者中則應謹慎或者禁用。各指南建議使用時間不盡相同，但一致意見是不長期使用：CSP指南推薦抗抑郁治療初期，并且不建議長期使用；NICE指南建議不超過 2周；2013年與2017年WFSBP指南明確為限制在4～6周；BZDs共識提出，用于伴發(fā)焦慮失眠的治療時間一般不宜超過4周，治療焦慮障礙足量治療時間一般為4～6周。

3 BZDs的不良使用和后果

BZDs因起效快、療效顯著、短期使用耐受性好而廣泛使用。國外一些研究發(fā)現(xiàn)不符合適應癥、長期使用及高劑量使用等問題也非常突出，不良使用會導致依賴、耐藥性、撤藥癥狀等不良后果。

3.1不符合適應癥使用睡眠問題和焦慮情緒可出現(xiàn)在抑郁發(fā)作早期，并且這些癥狀有時候比抑郁心境更為突出[7]，很多就診者為盡快解決睡眠問題或焦慮癥狀，要求醫(yī)生開具BZDs處方，這可能掩蓋了抑郁癥的早期癥狀而延誤治療。BLANCO等[14]分析2015年美國藥物使用和健康調查中51200名成年人的數(shù)據(jù)，使用BZDs者約占12.4%，其中17.1%有過至少一次BZDs誤用；在眾多誤用原因中，放松及緩解壓力占44.9%，幫助睡眠占22.5%，其他使用原因還包括改善情緒、成癮、嘗試性體驗、增強或減弱其他藥物效應等。所以找尋患者焦慮癥狀和睡眠問題背后的根源，明確診斷，才是解決不規(guī)范使用BZDs的關鍵。

3.2長期和高劑量使用BUSHNELL等[2]根據(jù)美國2001-2014年商業(yè)保險理賠信息調查成年抑郁障礙患者，有81020例患者（10.6%）在初始抗抑郁藥物治療的同時聯(lián)合使用了BZDs，其中12.3%的抑郁障礙患者長時間使用BZDs（6個月）。SIDORCHUK等[15]調查在2006-2013年期間瑞典居民用藥情況，117739名居民使用BZDs，其中65%使用的是非精神科醫(yī)生處方，將近30%的人使用BZDs超過6個月（其中31%是青壯年），高劑量處方（每天≥1.5倍限定日劑量）占2.6%，大劑量使用 （每天≥1.5倍限定日劑量且持續(xù)1年）占1.7%。

長期連續(xù)使用BZDs會引起依賴和耐受。首先，高劑量用藥和常規(guī)劑量長期使用是依賴的危險因素[8]。當BZDs減藥或停藥時可能出現(xiàn)反跳性癥狀和撤藥癥狀，如失眠、出汗、震顫、肌肉緊張、焦慮、胃腸道反應等[16]。其次，長期使用BZDs還會造成受體適應性改變，療效逐漸減弱[17]?！皩ZDs鎮(zhèn)靜作用的耐受性通常在持續(xù)治療1～2周時產生，抗焦慮效果在4周后也可因耐受性而減退”[8]。這也就是眾多指南推薦短期使用BZDs的原因。高劑量BZDs容易在體內蓄積而引起呼吸抑制、譫妄、意識損害等癥狀，若與酒精或阿片類藥物聯(lián)合使用甚至會導致死亡[8]。

4 BZDs在抑郁障礙中使用的新觀點

近年來BZDs在抑郁障礙中的使用也有很多新探索。一項meta分析通過比較BZDs、三環(huán)類抗抑郁藥物和安慰劑三者的抗抑郁療效發(fā)現(xiàn)，BZDs的療效優(yōu)于安慰劑，與三環(huán)類抗抑郁藥物療效相仿[18]。這為單一使用BZDs治療抑郁障礙提供了研究方向。氯胺酮具有快速抗抑郁的療效，并對難治性抑郁有效。但是令人驚訝的是，當氯胺酮聯(lián)合BZDs治療后，藥物起效時間延長，而且疾病復發(fā)的時間更短[19]。BZDs抗焦慮作用明顯，研究表明它可以作為輔助治療使共病焦慮的心血管疾病患者獲益[20]。但是在解決睡眠問題方面，非苯二氮類藥物及新型抗抑郁藥物，如阿戈美拉汀，不僅可以幫助抑郁癥患者解決睡眠問題，而且安全性更高[21]。

5 小結

目前我國在抑郁障礙治療中，BZDs的不合理處方現(xiàn)象依舊存在。通過對各大指南和專家共識的學習，能夠讓臨床醫(yī)生對BZDs重新認識，做到用藥前仔細評估，用藥時規(guī)范處方，用藥后密切隨訪，待癥狀緩解后合理停藥，避免依賴、耐藥、撤藥癥狀等不良后果。