吳茜茜 朱春燕○☆ 余鳳瓊 睢鵬嬌 張蕾 羅玉丹 董毅 汪凱

強(qiáng)迫癥是臨床上常見的精神疾病，主要特征為反復(fù)出現(xiàn)的強(qiáng)迫行為或強(qiáng)迫思維，或者兩者并存。研究證實(shí)強(qiáng)迫癥患者執(zhí)行功能存在明顯損傷，包括決策、計劃和認(rèn)知靈活性等[1-4]。執(zhí)行功能障礙是強(qiáng)迫癥的核心特征之一，認(rèn)知靈活性是執(zhí)行功能的重要高級認(rèn)知加工過程。VAGHI等[5]提出強(qiáng)迫癥的重復(fù)儀式化行為或者思維與其缺乏認(rèn)知靈活性有關(guān)。已有文獻(xiàn)使用事件相關(guān)電位（event related potentials，ERPs）對強(qiáng)迫癥患者的執(zhí)行功能進(jìn)行研究，結(jié)果表明N2和P3波幅異常，并與認(rèn)知沖突機(jī)制和注意分配有關(guān)[6]。但對于強(qiáng)迫癥患者的認(rèn)知靈活性，卻缺少相關(guān)的神經(jīng)電生理研究。因此本研究利用事件相關(guān)電位探討強(qiáng)迫癥認(rèn)知靈活性的心理加工過程，以求更好地理解其發(fā)病機(jī)制，為臨床診斷與治療提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2017年12月至2019年1月安徽省精神衛(wèi)生中心門診及住院的強(qiáng)迫癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①由2名以上臨床精神科醫(yī)生診斷，符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5 th Edition,DSM-5）強(qiáng)迫癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②耶魯布朗強(qiáng)迫量表 （Yale-Brown obsessive compulsive scale,Y-BOCS）總分≥16分，或者單純的強(qiáng)迫思維或強(qiáng)迫行為得分≥10分；③年齡18～45周歲，右利手；④瑞文測驗(yàn)智力水平正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①漢密爾頓焦慮量表 （Hamilton anxiety scale,HAMA）＞14 分或漢密爾頓抑郁量表 （Hamilton depression scale,HAMD）＞17分；②有藥物濫用、器質(zhì)性腦損傷或者伴有其他精神疾病；③色盲或色弱者。共收集患者32 名，男 20 名，女 12 名，平均（27.38±8.00）歲，受教育年限（13.13±2.39）年。對照組為公開招募社會人員。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無精神疾病及精神科用藥史，無精神病家族史；②無軀體疾??；③年齡18～45周歲，右利手；④瑞文測驗(yàn)智力水平正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①HAMA＞14分或 HAMD＞17分；②有藥物濫用或器質(zhì)性腦損傷；③色盲或色弱者。收集正常對照 32 名，男 19 名，女 13 名，平均（26.35±4.62）歲，受教育年限（13.79±1.85）年。 兩組性別（χ2=0.67,P=0.94）、年齡 （t=1.27,P=0.20）、受教育年限（t=-0.65,P=0.51）均無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究經(jīng)過安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有被試均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1認(rèn)知靈活性的評估 使用任務(wù)切換范式（task switching paradigm）對所有被試的認(rèn)知靈活性進(jìn)行評估。由E-prime 2.0呈現(xiàn)在17英寸純平CRT彩色顯示器上。該實(shí)驗(yàn)由提示線索和目標(biāo)刺激組成，提示線索有2種，實(shí)線線條和虛線線條；目標(biāo)刺激包含顏色（紅/藍(lán)色）與形狀（圓/三角形）2個維度，雙維度中的子集隨機(jī)組合形成4種目標(biāo)刺激：紅色三角形、紅色圓形、藍(lán)色三角形和藍(lán)色圓形。提示線索和目標(biāo)刺激呈現(xiàn)均為完全隨機(jī)。任務(wù)要求被試根據(jù)提示線索（實(shí)線/虛線）對目標(biāo)刺激（形狀/顏色）進(jìn)行辨別反應(yīng)：當(dāng)提示為實(shí)線時，對形狀進(jìn)行反應(yīng)（三角形按“F”鍵，圓形按“J”鍵）；提示為虛線時，對顏色進(jìn)行反應(yīng)（藍(lán)色按“F”鍵，紅色按“J”鍵）。若提示線索與前一個線索相同，稱為重復(fù)序列；若與前一個不同，稱為轉(zhuǎn)化序列。重復(fù)序列占40%，轉(zhuǎn)化序列占60%，兩種序列完全隨機(jī)出現(xiàn)。在測驗(yàn)中，計算機(jī)屏幕中央呈現(xiàn)一個“+”注視點(diǎn)，持續(xù)時間200 ms，接著出現(xiàn)1000 ms的提示線索，隨后目標(biāo)刺激呈現(xiàn)，目標(biāo)刺激無時間限制，被試需對其進(jìn)行按鍵反應(yīng)，計算機(jī)自動記錄反應(yīng)時和正確率。該實(shí)驗(yàn)包含7個Block共200個試次，以隨機(jī)的方式呈現(xiàn)，整個實(shí)驗(yàn)大約需要10 min。以重復(fù)序列和轉(zhuǎn)化序列的正確率以及反應(yīng)時間作為分析指標(biāo)。

圖1 任務(wù)切換范式（task switching paradigm）示意圖

1.2.2事件相關(guān)電位測定 在任務(wù)切換范式同時進(jìn)行ERP測定。按國際10-20系統(tǒng)擴(kuò)展的64導(dǎo)電極帽采集腦電圖（Neuroscan 4.5）。腦電記錄時以左側(cè)乳突為在線參考電極，離線分析時以雙側(cè)乳突平均進(jìn)行再參考，前額接地。頭皮電阻不超過5 kΩ。垂直眼電（vertical electro-oculogram,VEOG）電極分別安放在左眼的上下1.5 cm處，水平眼電（horizontal electro-oculogram,HEOG）電極分別置于左右眼外眥。記錄的濾波寬帶為0.05～100 Hz。腦電與眼電均采用500 Hz采樣頻率連續(xù)采樣。離線分析的數(shù)字濾波為低通30 Hz（24 dB/octave），以目標(biāo)刺激出現(xiàn)前200 ms的腦電信號平均值作為基線，完成基線校正。波幅大于±100 μV的試次被視為偽跡剔除。眼電采用Neuroscan內(nèi)置的回歸程序去除。ERP分析鎖時于目標(biāo)刺激（onset）的時間點(diǎn)，分析時間窗口為目標(biāo)刺激出現(xiàn)前200 ms至出現(xiàn)后1000 ms。根據(jù)以往研究結(jié)果[7-8]，本研究分析成分為N1、N2和P3。采用平均波幅法，分析時間窗口為 N1 （80～130 ms），N2 （230～340 ms），P3（350～400 ms）。 分析 9 個電極點(diǎn)為 F3、F4、FZ、FC3、FC4、FCZ、C3、C4、CZ。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 16.0分析數(shù)據(jù)。對任務(wù)切換范式中的正確率和反應(yīng)時間兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；對N1、N2和P3分別進(jìn)行組別（強(qiáng)迫癥組/對照組）×任務(wù)類型（重復(fù)/轉(zhuǎn)換）×電極點(diǎn)（F3、F4、FZ、C3、C4、CZ、P3、P4、PZ）的重復(fù)測量方差分析和簡單效應(yīng)分析，事后檢驗(yàn)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多重比較使用Geisser-GreenhouseP值校正法。對強(qiáng)迫癥患者臨床癥狀Y-BOCS得分與任務(wù)切換范式中的正確率、反應(yīng)時間以及N1、N2和P3平均波幅分別進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1認(rèn)知靈活性結(jié)果在任務(wù)切換范式正確率上，強(qiáng)迫癥組重復(fù)序列 （t=2.14，P=0.04）和轉(zhuǎn)化序列（t=2.31，P=0.02）的正確率均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。反應(yīng)時上，強(qiáng)迫癥組在重復(fù)序列（t=-3.77，P＜0.01）和轉(zhuǎn)化序列（t=-3.66，P＜0.01）的反應(yīng)時均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 ERPs結(jié)果N1成分上，電極點(diǎn) （F=3.58,P=0.03）的主效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義，任務(wù)類型、組別的主效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），電極點(diǎn)與任務(wù)類型之間交互作用有統(tǒng)計學(xué)意義（F=3.11,P=0.02），簡單效應(yīng)分析示，F(xiàn)CZ電極點(diǎn)上轉(zhuǎn)化序列高于重復(fù)序列（P＜0.05）。N2成分上，組別主效應(yīng)（F=7.09,P=0.01）、任務(wù)類型主效應(yīng)（F=15.90,P＜0.01）、電極點(diǎn)主效應(yīng)（F=3.09,P=0.02）均有統(tǒng)計學(xué)意義，對組別主效應(yīng)事后檢驗(yàn)示，強(qiáng)迫癥組N2的平均波幅（2.01±2.25）μV 與對照組（3.52±1.52）μV相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-3.14，P＜0.01）；電極點(diǎn)與任務(wù)類型之間交互作用有統(tǒng)計學(xué)意義 （F=17.10,P＜0.01），簡單效應(yīng)分析示，F(xiàn)Z電極點(diǎn)上轉(zhuǎn)化序列高于重復(fù)序列（P＜0.05）。P3成分上，組別主效應(yīng) （F=4.92,P=0.03）、任務(wù)類型主效應(yīng) （F=27.58,P＜0.01）、電極點(diǎn)主效應(yīng)（F=8.28,P＜0.01）具有統(tǒng)計學(xué)意義，對組別主效應(yīng)事后檢驗(yàn)得出，強(qiáng)迫癥組P3的平均波幅 （3.31±2.58）μV與對照組（5.13±1.96）μV 相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-3.16,P＜0.01），電極點(diǎn)與任務(wù)類型之間交互作用有統(tǒng)計學(xué)意義（F=9.40,P＜0.01），簡單效應(yīng)分析示，CZ 電極點(diǎn)上重復(fù)序列高于轉(zhuǎn)化序列（P＜0.05）。見表2與圖 2。

2.3認(rèn)知靈活性與臨床癥狀的相關(guān)性強(qiáng)迫癥患者 Y-BOCS 得分（21.46±6.09）分，與重復(fù)序列和轉(zhuǎn)化序列的正確率和反應(yīng)時均無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性（P＞0.05），與 N1、N2 和 P3 成分的平均波幅相關(guān)亦不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表1強(qiáng)迫癥患者和對照在任務(wù)切換范式中的正確率和反應(yīng)時

表2 強(qiáng)迫癥組和對照組在N1、N2、P3成分的平均波幅（單位：μV）

圖2 強(qiáng)迫癥患者和對照在任務(wù)切換范式中ERPs平均波形

3 討論

本研究中強(qiáng)迫癥組與對照組相比在重復(fù)序列與轉(zhuǎn)化序列上的正確率具有統(tǒng)計學(xué)差異，提示強(qiáng)迫癥患者需要更多資源來加工接收到的信息，而一旦與自己已經(jīng)形成的概念或者行為不同，個體就會陷入循環(huán)往復(fù)的狀態(tài)，這可能就是強(qiáng)迫癥重復(fù)行為或思維的原因之一。在反應(yīng)時間上，強(qiáng)迫癥組在重復(fù)序列和轉(zhuǎn)化序列上的反應(yīng)時間均明顯高于對照組。NEDELJKOVIC等[8]提出強(qiáng)迫癥患者對自己的知覺、感覺和注意等都不信任，這種不確定可能會造成其出現(xiàn)強(qiáng)迫思考、反復(fù)檢查和確認(rèn)等行為現(xiàn)象，反應(yīng)時間延長。有研究提出在任務(wù)切換范式中，轉(zhuǎn)化序列比重復(fù)序列需要時間更長，錯誤率更高的現(xiàn)象稱為轉(zhuǎn)換代價（switch cost）[9]。WOLFF等[10]提出強(qiáng)迫癥轉(zhuǎn)換代價的增加與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。與之相類似，本研究中強(qiáng)迫癥出現(xiàn)轉(zhuǎn)換代價，與其重復(fù)行為或想法、猶豫不決的特點(diǎn)有關(guān)。

N2作為認(rèn)知控制的重要指標(biāo)，與注意和抑制密切相關(guān)[11]。POTTS等[12]研究提出當(dāng)被試完成較困難任務(wù)時，N2成分的波幅會增加。有研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥N2波幅增加與前額葉注意抑制功能不足有關(guān)[13]。本研究中強(qiáng)迫癥組比對照組誘發(fā)了更大的N2，與既往研究相同，這反映強(qiáng)迫癥在高級認(rèn)知功能上存在不足，需要更多的認(rèn)知資源去監(jiān)控和適應(yīng)新的變化。P3起源于額頂區(qū)，是與認(rèn)知過程直接相關(guān)的成分，如注意、決策等[14]。POLICH[15]提出P3的波幅大小與注意程度高低成正比，在信息處理過程中，若注意資源不能有效分配，則可獲取的注意資源減少，表現(xiàn)為P3波幅降低[16]。KIM等[17]研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥組相比于對照組，P3波幅較低。本研究結(jié)果與之相一致，強(qiáng)迫癥的P3波幅低于對照組，提示患者難以表現(xiàn)出高度認(rèn)知整合狀態(tài)，無法立刻根據(jù)環(huán)境變化靈活地調(diào)整自己的加工策略。N1是與注意有關(guān)的早期ERPs成分，反映對信息輸入處理分配的能力。有研究提出孤獨(dú)癥患者認(rèn)知靈活性的N1波幅低于對照組[18]。但在本研究中，強(qiáng)迫癥與對照組的N1差異無統(tǒng)計學(xué)意義，CAPIZZI等[19]解釋N1波幅的產(chǎn)生與目標(biāo)刺激可以引起被試關(guān)注有關(guān)。這表明，任務(wù)轉(zhuǎn)換范式對強(qiáng)迫癥組和對照組的早期注意喚醒度相同。

有研究提出，強(qiáng)迫癥狀與認(rèn)知靈活性之間沒有顯著相關(guān)性[20]，本研究的結(jié)果與之相一致。meta分析則發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥認(rèn)知靈活性損傷是其特異性損傷[21]。強(qiáng)迫癥的認(rèn)知靈活性受損可能是一種內(nèi)表型，不受臨床癥狀嚴(yán)重程度的影響。

本研究立足于強(qiáng)迫癥的認(rèn)知靈活性，是目前研究的重點(diǎn)與熱點(diǎn)；研究對象來源于三甲醫(yī)院，具有一定代表性；研究采用經(jīng)典的任務(wù)切換范式并測定事件相關(guān)電位，技術(shù)成熟。但是，本研究仍存在一定的局限性，如未對強(qiáng)迫癥狀具體細(xì)分，強(qiáng)迫思維和強(qiáng)迫行為的認(rèn)知靈活性是否有差別，還有待探討。并且本研究為橫斷面研究，未來可以結(jié)合fMRI技術(shù)，進(jìn)行縱向研究，為臨床診斷與治療提供參考。