童凌斐 胡建新

摘 要 1例侵襲性肺曲霉病患者，伴隨腎功能不全，考慮病情危重，初始抗真菌治療需兼顧安全性和有效性，結(jié)合PK/PD參數(shù)和臨床案例報道，權(quán)衡利弊，藥師建議初始伏立康唑靜脈給藥，但需監(jiān)測腎功能。當(dāng)感染得到控制，伏立康唑血藥濃度檢測在有效范圍后立即改為序貫口服，后續(xù)需行床旁CRRT治療時，建議選擇對伏立康唑體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)影響相對較小的CVVHDF模式。

關(guān)鍵詞 侵襲性肺曲霉病 腎功能不全 藥學(xué)監(jiān)護 臨床藥師

中圖分類號：R519.8； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）05-0071-03

Clinical pharmacists participate in the pharmaceutical care of a case of patient with invasive pulmonary aspergillus infection*

TONG Lingfei**， HU Jianxin***

（Department of Pharmacy， the Peoples Hospital of Jiangxi Province， Nanchang 330006， China）

ABSTRACT The pharmacist recommended that initial voriconazole intravenous administration should be given to a case of invasive pulmonary aspergillus patient with renal insufficiency in a critical condition when considering the safety and effectiveness of an initial antifungal therapy， combining PK/PD parameters with the clinical case reports and weighing the pros and cons， but his renal function needed to be monitored. Sequential oral voriconazole should be immediately chosen when the infection was controlled and the blood drug concentration of voriconazole reached to an effective range. Furthermore， a CVVHDF mode that has a relatively small effect on the pharmacokinetic parameters of voriconazole would be chosen if CRRT treatment is needed.

KEY WORDS invasive pulmonary aspergillus； renal insufficiency； pharmaceutical care； clinical pharmacist

侵襲性肺曲霉病是由曲霉侵入肺組織引起深部真菌感染的疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，治療困難，具有較高死亡率[1]。特別是處于特殊病理狀態(tài)，如合并腎功能不全或行腎臟替代治療，伴發(fā)的疾病可能影響抗真菌治療方案的制定，抗真菌藥物也可能加重伴發(fā)疾病病情，故需要綜合評估后制定個體化治療方案。筆者從1例侵襲性肺曲霉病合并腎功能不全患者的藥學(xué)監(jiān)護和干預(yù)入手，以藥物特性為基礎(chǔ)，結(jié)合患者病情，協(xié)助醫(yī)師制定個體化的抗真菌治療方案，并動態(tài)監(jiān)測血藥濃度，提供全面的藥學(xué)監(jiān)護。

1 病史資料

患者，男性，67歲，體重65 kg。因“發(fā)熱、氣促24 d，少尿19 d”入院?；颊?4 d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，肌酐96 mmol/L，伴呼吸急促，感胸悶。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診予頭孢噻肟（具體用法用量不詳）治療4 d，效果不佳。胸部CT（入院前20 d）示：雙側(cè)胸腔積液并兩肺下葉節(jié)段性膨脹不全。腎功能示：肌酐260 mmol/L。24 h尿量約330 ml（服利尿劑后）。加用莫西沙星（0.4 g ivgtt qd）治療3 d，效果不佳。遂轉(zhuǎn)入病房進一步治療，急查肌酐319 mmol/L。胸部CT示：①雙側(cè)胸腔積液并兩肺下葉節(jié)段性膨脹不全；②縱隔及雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大；③心影增大。給予利尿（呋塞米40 mg iv qd）、抗感染（頭孢哌酮舒巴坦3 g ivgtt q12h、莫西沙星0.4 g ivgtt qd）等治療9 d后，病情緩解，24 h尿量維持在1 000 ml左右（服利尿劑后），肌酐逐漸下降至184 mmol/L。治療13 d，患者胸悶氣促突然加重，伴咳嗽咳痰，白色黏痰，兩肺可聞及大量干濕性啰音，24 h尿量約1 200 ml，肌酐206 mmol/L，復(fù)查CT：①兩肺感染；②雙側(cè)胸腔積液并兩肺下葉節(jié)段性膨脹不全；③縱隔及雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大。 繼續(xù)治療4 d，病情逐漸加重，遂轉(zhuǎn)入我院呼吸科病房進行診治。

既往高血壓病史20余年，最高時達180/100 mmHg，服用“卡托普利（12.5 mg po tid）、尼群地平（10 mg po bid）”降壓，血壓控制不佳。食物藥物過敏史、個人史、婚育史及家族史無特殊。

入院體格檢查：體溫37 ℃，心率98次/min，呼吸20次/min，血壓136/91 mmHg。慢性病容，神志清楚，兩肺呼吸音粗，雙肺可聞及明顯哮鳴音和濕啰音。心律不齊，余未見陽性體征。

入院輔助檢查血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）19.0×109/L，中性粒細胞（N）% 80%，血紅蛋白（Hb）137 g/L，紅細胞計數(shù)（RBC） 4.66×109/L；降鈣素原（PCT）：0.49 ng/ml；腎功能：尿素氮6.75 mmol/L，肌酐176 mmol/L；心電圖：快速房顫心律（160次/min）；心臟彩超：LVEF 42%；胸部CT：①兩肺感染，建議治療后復(fù)查；②雙側(cè)胸腔積液并雙肺下葉膨脹不全；③縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)；④心包積液；⑤左、右心房及左心室稍大。

入院診斷：肺部感染、急性腎衰竭、心功能Ⅲ級、高血壓?。?級，極高危）、心房顫動。

入院后給予美羅培南1 g+生理鹽水（NS）100 m1 ivgtt q12h經(jīng)驗性抗感染治療。行床旁支氣管鏡示：化膿性氣管支氣管炎，曲霉感染？2 d后，查腎功能示：肌酐191 mmol/L。痰涂片示：WBC（+++）、絲狀真菌菌絲（++）。G試驗：633 pg/mL。GM試驗：4.79。臨床考慮曲霉感染。故增加伏立康唑注射液200 mg+NS 250 m1 ivgtt q12h（首日負荷劑量）抗真菌治療。入院第4天（抗細菌聯(lián)合抗真菌治療2 d），患者胸悶氣促、咳嗽咳痰癥狀較前好轉(zhuǎn)。查血常規(guī)示：WBC 14.4×109/L，N% 91%。血肌酐進一步上升至263 mmol/L。動脈血氣分析（經(jīng)鼻道吸氧）：pH 7.32，PaCO2 40 mmHg，PaO2 55 mmHg，血氧飽和度（SaO2）85%。再次行支氣管鏡灌洗，取病理活檢。討論時臨床藥師認為患者呼吸道癥狀明顯緩解，但肌酐增高，建議改伏立康唑口服序貫（ 200 mg po q12h），并停用美羅培南。醫(yī)生接受，遂按此治療方案給藥。入院第8天（更換方案治療4 d），患者胸悶氣促較前減輕，仍全身水腫。血常規(guī)：WBC 9.5×109/L、N% 94%。活檢組織病理回報：左肺上葉固有段開口處真菌感染（曲霉）。測伏立康唑血藥濃度：3.28 mg/ml。血肌酐371 mmol/L。胸部CT：①兩肺感染治療后吸收期改變；②雙側(cè)胸腔積液并雙肺下葉膨脹不全；③縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)；④心包積液；⑤左、右心房及左心室稍大；⑥腹腔積液。提示肺部病灶較前有所好轉(zhuǎn)。入院第14天，患者全身水腫無改善，24 h尿量降至500 ml。測血肌酐391 mmol/L。遂行床旁連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）治療（藥師建議模式為連續(xù)靜-靜脈血液透析濾過（CVVHDF））。入院第17天（CRRT治療3 d），患者全身水腫較前明顯減輕，24 h尿量升至1 800 ml，故停用CRRT。測伏立康唑血藥濃度為2.57 mg/ml。患者伏立康唑抗真菌治療共18 d，感染癥狀好轉(zhuǎn)，血常規(guī)正常，復(fù)查CT抗感染治療后較前明顯好轉(zhuǎn)。準予出院，繼續(xù)口服伏立康唑治療，同時腎內(nèi)科隨訪腎功能。

2 分析討論

2.1 伏立康唑的給藥途徑

依據(jù)2016年IDSA曲霉病診斷和管理指南[2]，侵襲性肺曲霉病首選伏立康唑（強烈推薦；證據(jù)級別高）。

患者入院時根據(jù)血肌酐計算得肌酐清除率（Ccr）約33 ml/min。根據(jù)藥品說明書：Ccr<50 ml/min宜選用口服伏立康唑，伏立康唑注射劑含有b-環(huán)糊精，磺丁醚b-環(huán)糊精（SBECD）蓄積可造成腎臟損害。而熱病第46版推薦Ccr<30 ml/min改用口服片劑。對于初始靜脈滴注或口服伏立康唑的時機，上述兩者略有爭議，查閱文獻，無論是2012年文獻[3]還是2016年文獻[4]均報道：Ccr<50 ml/min的患者靜脈滴注伏立康唑后，其環(huán)糊精有累積但無明顯腎毒性。

同時，該患者初始抗曲霉治療時，病情危重。依據(jù)2015版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[5]，需在肺部迅速達到高藥物濃度以達殺菌作用，或感染嚴重、病情進展迅速，需給予緊急治療的患者（例重癥肺炎），可先予以注射給藥。Pascual等[6]報道通過對52個患者181次伏立康唑血藥濃度監(jiān)測發(fā)現(xiàn)：口服和靜脈滴注伏立康唑相比較，口服所導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度≤1 mg/L的比例較多，而伏立康唑血藥濃度 ≤1 mg/L 治療大多無效。

綜上所述，結(jié)合PK/PD參數(shù)和臨床案例報道，權(quán)衡利弊，藥師建議入院時伏立康唑靜脈給藥，但需檢測腎功能。2 d后肌酐進一步升高，同時感染有所控制，而此時伏立康唑血藥濃度為3.28 mg/ml，評估后建議序貫口服。

2.2 透析方式的選擇及伏立康唑劑量的調(diào)整

腎功能不全CRRT治療時，伏立康唑的劑量是否需要調(diào)整？查閱說明書并未給出劑量調(diào)整建議。由于伏立康唑體內(nèi)代謝呈基因多態(tài)性和非線性，個體差異大。熱病第46版建議CRRT治療時，避免使用伏立康唑。國家抗微生物治療指南（第二版）建議行CRRT治療時，口服伏立康唑負荷劑量6 mg/kg q12h，維持劑量4 mg/kg q12h。上述指南存在異議，且未指出具體CRRT模式。故查閱文獻，據(jù)2007年一篇文獻報道[7]：對八個急性腎衰合并真菌感染使用伏立康唑ICU重癥患者行CVVHDF時，對其藥代動力學(xué)參數(shù)進行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)無顯著性差異，不需調(diào)整伏立康唑常規(guī)劑量。2015年的一項前瞻非雙盲研究發(fā)現(xiàn)[8]：對年齡大于18歲的患者注射用伏立康唑，CVVH時伏立康唑清除較少，約15%的伏立康唑會被清除，約86%的SBECD可被清除。考慮行CRRT前伏立康唑血藥濃度為3.28 mg/ml，為盡可能降低CRRT模式對伏立康唑清除的影響，暫不考慮CVVH模式，以防伏立康唑濃度偏離有效范圍。同時第一篇文獻報道的患者類型與該患者疾病狀態(tài)極其相似，故臨床藥師建議CRRT模式為CVVHDF，醫(yī)生采納了該建議。繼續(xù)口服伏立康唑200 mg q12h，12月5日伏立康唑血藥濃度下降至2.57 mg/ml，處于有效濃度范圍。

3 總結(jié)與體會

由于感染部位和病原菌的特殊性，病情危重，進展較快，而多數(shù)患者伴隨嚴重基礎(chǔ)病，長療程抗肺曲霉治療往往一波三折。本患者入院初腎功能不全，隨后行腎臟替代治療，基于伏立康唑在體內(nèi)代謝呈非線性，通過監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)臨床實際情況，以循證藥學(xué)為導(dǎo)向，對應(yīng)科學(xué)調(diào)整方案，感染得到有效控制，血藥濃度均達標，從而實現(xiàn)精準治療。因此臨床藥師必須深入臨床，從患者臨床實際情況出發(fā)，結(jié)合患者宿主情況和疾病特點，掌握患者病情、相關(guān)監(jiān)測指標和治療方案的變化，實踐理論并重，發(fā)揮專業(yè)特長，解決臨床實際問題。

參考文獻

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