非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是一種發(fā)病率、致死率較高的惡性腫瘤,研究顯示該病以老年病人居多,且多數(shù)病人確診時已為中晚期[1]。針對此類病人,化療仍為主要治療手段,但近年來研究顯示其療效和生存率均不能令人滿意[2]。恩度可抑制腫瘤組織血管生成,是現(xiàn)階段指南及相關(guān)報道推薦的一線治療NSCLC藥物[3-4]。但關(guān)于其治療老年NSCLC的研究較少。表皮生長因子受體(EGFR)與腫瘤異常蛋白(TAP)在多種腫瘤中均存在過表達(dá),對于評估病人療效和預(yù)后具有重要作用[5-6]。因此本研究使用GP化療方案聯(lián)合恩度治療老年NSCLC病人,探究該方案對病人的療效,分析血清EGFR和TAP的變化。

1 資料與方法

1.1 基本資料 選擇2015年1月至2017年1月在我院進(jìn)行治療的老年NSCLC病人76例作為研究對象。對照組37例,男26例,女11例;年齡69～82歲,平均(75.02±3.17)歲;TNM分期:Ⅲ期17例,Ⅳ期20例;觀察組39例,男27例,女12例;年齡70～83歲,平均(76.32±3.30)歲;TNM分期:Ⅲ期18例,Ⅳ期21例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。本次研究已經(jīng)獲得倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡60～85歲;(2)經(jīng)病理學(xué)檢查首次確診為NSCLC;(3)符合化療標(biāo)準(zhǔn)并接受化療,化療前白細(xì)胞(WBC)≥4.0×109/L,血小板(PLT)≥80×109/L,血紅蛋白(Hb)≥90 g/L;(4)資料完整,可隨訪;(5)簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)NSCLC復(fù)發(fā)或非首次確診為NSCLC的病人;(2)合并其他原發(fā)性腫瘤及有EGFR基因突變者;(3)治療前3個月內(nèi)接受過化療、放療者;(4)合并嚴(yán)重肝腎功能異?；蛐难芗膊≌?(5)資料不全或無法隨訪者。

1.3 化療方案 對照組使用標(biāo)準(zhǔn)的GP化療方案(吉西他濱+順鉑),在一個治療周期中,第1天和第8天靜脈注射吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093403),劑量1000 mg/m2,1次/d;順鉑(齊魯制藥有限公司,注射用順鉑)靜滴3 d,總量為80 mg/m2。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度(山東先聲麥得津生物制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S20050088)治療,在一個周期中前兩周連續(xù)使用,15 mg/次,靜脈滴注。2組均21 d為1個療程,共3個療程。在治療期間密切觀察病人血象及不良反應(yīng)發(fā)生情況并及時處理。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效:治療后根據(jù)相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]評價2組病人療效,分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),病情穩(wěn)定(SD)和病情進(jìn)展(PD)。計算客觀有效率(ORR)和疾病控制率(DCR),ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%,

1.4.2 腫瘤進(jìn)展:在治療后的1年內(nèi)對病人進(jìn)行隨訪,2～3個月進(jìn)行1次復(fù)查,計算2組病人的疾病進(jìn)展時間、生存率和中位生存時間。疾病進(jìn)展時間指從治療開始到病情進(jìn)展的時間;中位生存時間指有且只有50%的個體可以活過這個時間。

1.4.3 生存質(zhì)量:分別在化療前后第一次復(fù)查時使用卡氏行為狀態(tài)評分(KPS),評價病人行為狀態(tài),并使用腫瘤病人的生活質(zhì)量評分(QOL)評價病人生活質(zhì)量。

1.4.4 血清EGFR檢測:抽取化療前后病人清晨空腹靜脈血。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測EGFR水平(試劑盒購買于南京凱基生物科技有限公司),通過酶標(biāo)儀(Imark,伯樂公司)檢測吸光度值,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算。

1.4.5 末梢血TAP檢測:化療前后采集病人末梢血推均勻涂片2張,操作溫度為20 ℃～25 ℃,濕度45%～60%。滴3滴凝聚助劑,使用平場消色差物鏡觀察斑點形成情況,計算陽性率,判定方法為:陽性:有一個直徑≥225μm的凝聚物,或有≥2個直徑≥121μm的凝聚物,或≥3個直徑≥81μm的凝聚物。

1.4.6 不良反應(yīng):化療過程中密切關(guān)注和記錄化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況,并及時處理。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 2組的臨床療效比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,其中觀察組DCR顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 (n,%)

注；與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組腫瘤進(jìn)展情況比較 2組間的疾病進(jìn)展時間及生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),觀察組的中位生存時間顯著高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 2組腫瘤進(jìn)展情況比較

注；與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組KPS、QOL評分比較 治療前2組間KPS、QOL評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后對照組QOL評分顯著升高(P<0.05),觀察組KPS、QOL評分均顯著升高(P<0.05),其中治療后觀察組的KPS、QOL評分均顯著高于對照組(P<0.05),見表3。

表3 2組KPS、QOL評分比較分)

注：與化療前比較，*P<0.05;與對照組比較，△P<0.05

2.4 2組EGFR和TAP水平比較 治療前2組血清EGFR和末梢血TAP陽性率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后均顯著下降(P<0.05),其中治療后觀察組血清EGFR和末梢血TAP陽性率均顯著低于對照組(P<0.05),見表4。

2.5 2組不良反應(yīng)比較 化療后,不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、脫發(fā)、疼痛、WBC減少、PLT減少、膽紅素異常和轉(zhuǎn)氨酶異常,其中1～2級不良反應(yīng)較多,2組間3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表4 2組EGFR和TAP水平比較

注：與化療前比較，*P<0.05;與對照組比較，△P<0.05

表5 3～4級不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n)

3 討論

現(xiàn)階段老年NSCLC的發(fā)病率逐年增加,由于肺癌早期特異性檢查缺失以及病人本身觀念問題,導(dǎo)致多數(shù)老年NSCLC病人確診時已經(jīng)為中晚期。因老年病人各項身體機(jī)能下降,其生存質(zhì)量也嚴(yán)重降低。美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)指南指出,化療仍是治療老年惡性腫瘤的主要方法之一,尤其對于無法進(jìn)行手術(shù)切除的老年病人[8]。

GP方案是目前用于治療NSCLC的首選方案。血管新生是腫瘤組織發(fā)展的重要特點,肺癌組織存在血管內(nèi)皮生長因子過表達(dá)而引起血管增生[9]。恩度是重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液,為相關(guān)指南中的一線治療NSCLC的藥物[3],本研究探究了恩度聯(lián)合GP方案對NSCLC療效及對病人獲益的影響。本研究顯示觀察組DCR顯著高于對照組。且觀察組中位生存時間顯著高于對照組。黃健等[10]研究發(fā)現(xiàn)在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度可有效提高對肺癌的臨床療效?；仡櫺缘难芯恳舱J(rèn)為恩度的使用可以顯著提高病人的生存率[11]。進(jìn)一步說明聯(lián)合用藥可提高老年NSCLC病人的療效,并減緩腫瘤進(jìn)展,延長生存期。

目前單純治療已無法滿足晚期惡性腫瘤的病人,提高生存質(zhì)量越來越得到病人的重視。KPS和QOL評分分別是評價腫瘤病人行為狀態(tài)和生活質(zhì)量的量表,可有效反映腫瘤病人的生存質(zhì)量[12]。血清標(biāo)志物具有簡便、經(jīng)濟(jì)、靈敏度高的特點,其在腫瘤診療和預(yù)后方面有著廣泛的研究。相關(guān)文獻(xiàn)回顧性Meta分析認(rèn)為,GP方案治療的肺癌病人,EGFR低表達(dá)水平表明病人預(yù)后較好[13]。TAP不但與肺癌的惡性程度相關(guān),還與療效及預(yù)后均有關(guān)系[14]。本研究顯示治療后觀察組KPS、QOL評分均顯著高于對照組。治療后2組血清EGFR和末梢血TAP陽性率均顯著下降,且觀察組顯著低于對照組。這提示恩度聯(lián)合GP方案可提高老年NSCLC病人的生存狀態(tài),聯(lián)合用藥對改善病人預(yù)后的積極作用。

化療對機(jī)體傷害較大,其帶來的不良反應(yīng)是影響療效及老年病人生存的重要原因。3～4級不良反應(yīng)是導(dǎo)致病人終止化療的主要原因,本研究中2組病人的3～4級不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義,其中大部分停藥后再次化療或減量化療均可耐受。

本研究嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,但因本研究樣本數(shù)量較少且具有一定的地域性,還需擴(kuò)大樣本,同時此研究為回顧性研究,具有一定的局限性。

綜上所述,恩度聯(lián)合GP化療方案對老年NSCLC病人具有更好的臨床療效,并可顯著延長病人生存期,提高生活質(zhì)量,使病人獲益良多,值得臨床推廣。