卿平英 劉毅

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）作為典型的自身免疫性疾病，臨床特點(diǎn)以產(chǎn)生大量的針對自身細(xì)胞核成分的抗體為主要特征，可出現(xiàn)多系統(tǒng)、多臟器的受累［1-2］。免疫耐受是免疫系統(tǒng)對自身抗原的特異性免疫無反應(yīng)狀態(tài)，是維持免疫自穩(wěn)的重要機(jī)制［3］。大量研究證明，SLE 的發(fā)病機(jī)制主要是由于自身抗原暴露誘導(dǎo)大量自身抗體產(chǎn)生、抗原抗體免疫復(fù)合物沉積于全身各組織器官，T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞組織滲透，中性粒細(xì)胞（polymorphonuclear neutrophils，PMN）、樹突細(xì)胞（dendritic cells，DCs）、巨噬細(xì)胞促進(jìn)組織炎癥損傷，進(jìn)而造成惡性循環(huán)［4-6］。本文通過對PMN 及DCs 在SLE 發(fā)病中作用的概述，旨在為SLE 發(fā)病機(jī)制的探究奠定基礎(chǔ)。

1 SLE 免疫機(jī)制研究進(jìn)展

SLE 是一種自身免疫性疾病，發(fā)病患者主要以育齡期女性為主，在我國發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢［7］。已有研究證明，SLE 發(fā)病與遺傳因素、環(huán)境因素以及個體差異等諸多因素有關(guān)，且進(jìn)一步誘導(dǎo)免疫失衡是發(fā)病的主要原因［8］。

1.1 T 淋巴細(xì)胞在SLE 發(fā)病中的作用

T 淋巴細(xì)胞是適應(yīng)性免疫反應(yīng)的重要組成部分，主要分為CD4 和CD8 細(xì)胞。其中CD8 細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，可直接特異性地清除、殺傷被病原體感染的細(xì)胞以及自身發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞（如癌細(xì)胞）等。而CD4 細(xì)胞，其主要通過分泌各種細(xì)胞因子對免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控，主要分為Th1、Th2、Th17、Tfh 和Treg 等不同的細(xì)胞亞群。各種類型的輔助CD4 細(xì)胞是維持機(jī)體正常免疫功能和免疫平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素［9-10］。研究發(fā)現(xiàn)Th1/Th2 失衡是自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病等）發(fā)病的重要原因［11-12］。郝慧琴等［13］研究結(jié)果提示Th17 細(xì)胞及Treg 細(xì)胞參與SLE 的發(fā)生、發(fā)展，且Th17/Treg 可以作為SLE 疾病活動和病情評價的可靠指標(biāo)。黃自坤等［14］研究結(jié)果表明，SLE 組CD4+T 淋巴細(xì)胞TIGIT 表達(dá)水平顯著提高；SLE 患者中抗ds-DNA 抗體、抗Sm 抗體陽性組外周血CD4+T 細(xì)胞TIGIT 表達(dá)水平均高于對照組。SLE 患者CD4+T 細(xì)胞TIGIT 表達(dá)水平與SLE疾病活動度指數(shù)、尿微量白蛋白、尿IgG、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白呈正相關(guān)關(guān)系。

1.2 B 細(xì)胞在SLE 發(fā)病中的作用

B 細(xì)胞通過產(chǎn)生大量的自身抗體，從而影響自身的免疫細(xì)胞參與SLE 發(fā)?。?5］。陸一聞等［16］在活動期SLE 患者中加入抗IL-17 抗體阻斷后，該群細(xì)胞的正向促進(jìn)功能減退，進(jìn)而說明可能是通過B細(xì)胞異常增殖，向漿細(xì)胞的分化，分泌大量的自身抗體，而參與狼瘡的發(fā)生與發(fā)展。

2 自身免疫耐受機(jī)制研究進(jìn)展

由于胸腺的陰性選擇不能完全清除自身免疫反應(yīng)性T 細(xì)胞，因此，在免疫系統(tǒng)中還存在外周耐受機(jī)制對自身免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控［17］。嚴(yán)冰等［18］研究結(jié)果表明，活動期和穩(wěn)定期SLE 患者外周血CD4+CD25+Foxp3+T 細(xì)胞比例均明顯提高，且SLE患者CD4+CD25+Foxp3+T 細(xì)胞表達(dá)水平與SLE 疾病活動指數(shù)（SLE disease activity index，SLEDAI）呈正相關(guān)，活動期SLE 患者CD4+CD25+T 細(xì)胞中Foxp3 在蛋白和基因轉(zhuǎn)錄水平上的表達(dá)均高于健康對照組，進(jìn)而說明，SLE 患者外周血中CD4+CD25+Foxp3+T 細(xì)胞比例變化，可能反應(yīng)了SLE 發(fā)病中T 細(xì)胞外周免疫耐受失衡機(jī)制，即調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制效應(yīng)被下調(diào)。

3 中性粒細(xì)胞在SLE 發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

中性粒細(xì)胞（polymorphonuclear leukocytes，PMN）來源于骨髓造血干細(xì)胞，是機(jī)體內(nèi)數(shù)量最多的白細(xì)胞，其不僅具有固有免疫的多種功能，還涉及其他重要免疫功能效應(yīng)，在適應(yīng)性免疫中亦起到重要的刺激作用［19］。

3.1 PMN 比例在SLE 患者治療中的應(yīng)用

余建林等［20］研究結(jié)果表明，高疾病活動組與低疾病活動組間中性粒細(xì)胞與補(bǔ)體C3 比值（neutrophils to complement C3 ratio，NC3R）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，SLE 活動度評分與NC3R、NLR 具有相關(guān)性。覃鳳嫻等［21］研究表明，與健康對照組相比，SLE 組患者NLR，血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）升高，平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；經(jīng)治療后，活動組SLE 患者NLR、PLR、SLEDAI 評分下降，MPV上升，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。?？〉龋?2］研究表明，SLE 組中，狼瘡腎炎患者外周血中性粒細(xì)胞數(shù)及其比例高于無狼瘡腎炎患者。中性粒細(xì)胞比例與24-h 尿蛋白呈正相關(guān)。狼瘡重度活動患者中性粒細(xì)胞比例高于非重度活動患者，中性粒細(xì)胞比例與SLE 疾病活動指數(shù)評分呈正相關(guān)。

3.2 中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）的作用

NETs 是由中性粒細(xì)胞釋放，由染色質(zhì)及附著其上的顆粒蛋白，包括中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、髓過氧化物酶等組成的纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。已有研究發(fā)現(xiàn)，NETs 能夠促進(jìn)SLE 患者內(nèi)皮功能紊亂［23］。同時，蔣秋梅等［24］研究發(fā)現(xiàn)，NETs 的形成過多及清除障礙也可能參與了SLE 的發(fā)病機(jī)制，SLE 患者的NETs 水平與SLEDAI 評分呈正相關(guān)。賈慶齡等［25］研究表明，NETs 能夠顯著促進(jìn)單核細(xì)胞分泌IL-1β、IFN-α、TNF-α、MCP-1、IL-6。

4 DCs 在SLE 發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

樹突狀細(xì)胞（DCs）在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病中扮演重要的作用，DCs 是目前已知功能最強(qiáng)大專職抗原提呈細(xì)胞（antigen - presenting cells，APCs），具有誘導(dǎo)免疫應(yīng)答和免疫耐受雙向調(diào)控的重要作用。DCs 免疫耐受失衡可導(dǎo)致T、B 細(xì)胞的異?；罨?，進(jìn)而出現(xiàn)多系統(tǒng)、器官損傷［26］。DCs 是目前自身免疫性疾病、腫瘤免疫、移植免疫等領(lǐng)域最常用的“載體”和“佐劑”，使DCs 維持在未成熟階段，誘導(dǎo)其發(fā)生耐受反應(yīng)成為SLE 治療的新的靶點(diǎn)［27］。林小軍等［28］研究表明，SLE 患者外周血單核細(xì)胞來源的未成熟樹突細(xì)胞可能存在自發(fā)活化狀態(tài)，即使無活化信號存在，亦能有效遞呈抗原，協(xié)同刺激T 細(xì)胞，致使患者外周免疫耐受狀態(tài)被打破。陳洋等［29］研究表明，SLE 患者髓樣樹突狀細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞CD200R 表達(dá)均低于健康對照組，說明SLE 患者DCs 表達(dá)CD200R 下降，可能與SLE 的發(fā)生及炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。趙小娟等［30］研究表明，SLE 患者外周血漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞與髓樣樹突狀細(xì)胞比例顯著降低，且漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞水平與SLE 疾病活動及狼瘡腎損害有關(guān)。

當(dāng)機(jī)體受到刺激信號刺激后，與其他抗原呈遞細(xì)胞，如B 淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞相比，DCs可以通過向初始T 淋巴細(xì)胞傳遞信息，活化初始T淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)初始的免疫應(yīng)答，從而調(diào)控免疫反應(yīng)和免疫耐受，達(dá)到固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁作用。PMN 是固有免疫反應(yīng)過程中的主要細(xì)胞，在感染早期能夠形成抵御外來病原菌的第一道防線，同時其也可對參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的某些細(xì)胞因子起到一定的調(diào)節(jié)作用，從而促進(jìn)誘導(dǎo)DCs 分化作用。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳和環(huán)境諸多方面因素的影響，PMN 和DCs 在SLE 的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要，PMN 對DCs 介導(dǎo)作用進(jìn)一步揭示了固有免疫和適應(yīng)性免疫的緊密聯(lián)系。目前，已有一些研究應(yīng)用DCs治療自身免疫性疾病，但通過調(diào)節(jié)DCs，達(dá)到誘導(dǎo)免疫耐受的目的則還需大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究作為佐證。因此，隨著醫(yī)學(xué)研究技術(shù)的不斷發(fā)展，拓展研究PMN 與DCs 在SLE 中的作用，或者與其他免疫細(xì)胞間的相互作用，以期為SLE 的臨床治療提供新的治療靶點(diǎn)，制定針對性的治療方案，探究SLE 發(fā)病的免疫機(jī)制仍將成為今后研究的熱點(diǎn)。