侯樂樂，張 雪，陶 麗 綜述 鄧大同 審校

碘是合成甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)必不可少的原料。TH在胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟中發(fā)揮重要的作用[1]。在胎兒甲狀腺功能完全建立前，所需的TH來源于母體[2]，胎兒合成TH也需要母體提供碘。由于TH分泌增加、腎臟碘排泄增加和胎兒碘需求量上漲，婦女在妊娠和哺乳期間碘需求增加，但人群飲食來源中碘的含量往往低于推薦量[3]，這可能會(huì)導(dǎo)致孕婦碘攝入達(dá)不到需要量, 而出現(xiàn)包括甲狀腺功能異常在內(nèi)的一系列癥狀。自然環(huán)境嚴(yán)重缺碘時(shí)會(huì)出現(xiàn)地方性甲狀腺腫、克汀病、生育率降低、圍產(chǎn)期死亡和嬰兒死亡率增高等問題，即碘缺乏病 (iodine deficiency disorders, IDD)。妊娠期婦女適宜的碘營養(yǎng)水平對孕婦，新生兒均有重要意義。該文就妊娠期碘營養(yǎng)狀況研究進(jìn)展做一綜述。

1 妊娠期碘代謝與甲狀腺功能的生理變化

妊娠期婦女雌激素升高誘導(dǎo)肝臟合成甲狀腺結(jié)合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)增加，TBG作為載體結(jié)合更多的TH，從而使血清中游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)和血清游離甲狀腺素(serum free thyroxine，F(xiàn)T4)減少，進(jìn)而通過反饋機(jī)制刺激促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)升高，促使甲狀腺釋放更多的TH。其次，β-人絨毛膜促性腺激素(β- human chorionic gonadotropin，β-HCG)與TSH具有結(jié)構(gòu)相似性，在妊娠早期β-HCG升高可直接刺激TSH受體抑制TSH分泌，HCG在妊娠8～10周達(dá)到高峰，同時(shí)TSH下降到最低。

在妊娠的不同時(shí)期，甲狀腺功能也會(huì)發(fā)生變化。從妊娠早期到妊娠中晚期，妊娠婦女血清 FT3、FT4水平呈現(xiàn)降低趨勢，TSH 水平則逐漸升高，妊娠中晚期婦女發(fā)生甲狀腺功能減退的概率要高于非妊娠婦女。

2 碘缺乏的影響

2.1 碘缺乏影響母體T4向胎兒轉(zhuǎn)移碘通過TH發(fā)揮生理作用，是TH合成必須的元素。甲狀腺是體內(nèi)吸收碘最主要的組織，它儲(chǔ)存體內(nèi)約70 %～80 %的碘元素，因此適宜的碘攝入量有助于維持正常的甲狀腺功能。對妊娠過程而言，碘缺乏(iodine deficiency，ID)最嚴(yán)重的損害在于對子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育存在不良影響。胎兒甲狀腺發(fā)育開始于妊娠10～12周，約18～20周開始分泌甲狀腺素(thyroxine，T4)[4]。在胎兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸形成之前，母體向胎兒的T4轉(zhuǎn)移至關(guān)重要[5]。胎兒體內(nèi)自身合成以及來自母體的FT4，在腦脫碘酶的作用下形成FT3，作用于受體，調(diào)節(jié)腦發(fā)育的不同環(huán)節(jié)[6]。子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中神經(jīng)元增殖、遷移、分化、軸突生長、突觸發(fā)生、髓鞘形成等一系列變化都與TH關(guān)系密切[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[8]結(jié)果也顯示，子代大鼠的腦發(fā)育調(diào)節(jié)主要依賴于T4脫碘分解為T3發(fā)揮作用，T3無法直接替代這種作用。這表明了母體T4水平對保證胎兒腦發(fā)育的重要性，妊娠早期母體 T4水平輕微下降都會(huì)對胎兒產(chǎn)生不良影響。

2.2 碘缺乏影響子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)機(jī)制目前，大量學(xué)者進(jìn)行了ID對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育損傷作用機(jī)制的研究。有動(dòng)物試驗(yàn)表明，妊娠期和哺乳期ID可能與仔鼠微管解聚蛋白高表達(dá)相關(guān)，通過調(diào)控微管的穩(wěn)定性等機(jī)制影響小腦發(fā)育[9]。在小腦發(fā)育過程中，微管解聚蛋白的表達(dá)及活性水平下降有利于樹突的生長發(fā)育。該動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明仔鼠小腦浦肯野細(xì)胞樹突總長度依次為正常對照組>輕度碘缺乏組>重度碘缺乏組, 微管解聚蛋白的表達(dá)水平依次為正常對照組<輕度碘缺乏組<重度碘缺乏組, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。

先天性甲狀腺功能減退癥，是TH對于神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的一個(gè)重要實(shí)例：未治療的先天性甲狀腺功能減退導(dǎo)致嚴(yán)重的智力殘疾。同樣，孕婦產(chǎn)前甲狀腺疾病(例如甲狀腺功能減退癥)、亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)可能與不良的神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果有關(guān)。對大鼠ID模型子二代的跟蹤發(fā)現(xiàn)，長期持續(xù)ID導(dǎo)致子二代大鼠生長發(fā)育遲緩，大鼠子二代的體質(zhì)量、進(jìn)食量以及食物利用率均較對照組下降。英國一項(xiàng)采用韋氏兒童量表和閱讀能力測驗(yàn)評價(jià)兒童認(rèn)知能力的觀察性研究表明，妊娠婦女隱匿性ID也對子代認(rèn)知能力造成損害[10]。

2.3 輕度ID與子代認(rèn)知功能在嚴(yán)重地方性甲狀腺腫地區(qū)進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，妊娠期補(bǔ)碘改善了孕婦甲狀腺功能和兒童神經(jīng)發(fā)育狀況。證據(jù)[11-12]顯示，即使是輕度和中度的ID也可能對后代神經(jīng)發(fā)育造成損害，需要在妊娠早期加以干預(yù)。一項(xiàng)針對我國的薈萃分析顯示，在嚴(yán)重缺碘地區(qū),孕期未經(jīng)治療的婦女所生育后代智商比同樣生活在嚴(yán)重缺碘地區(qū)但孕期補(bǔ)碘的母親所產(chǎn)后代智商低[13]。Robinson et al[14]發(fā)現(xiàn)懷孕前碘營養(yǎng)水平與兒童智商呈正相關(guān)，為妊娠期ID與較差的認(rèn)知功能有關(guān)聯(lián)提供了一定的支持。但也有研究[15]表明，與對照組相比，輕度ID人群所生育后代的神經(jīng)發(fā)育水平無顯著差異。

盡管SCH對妊娠結(jié)局及胎兒神經(jīng)智力發(fā)育的影響尚未得到肯定結(jié)論，但是2017年美國甲狀腺協(xié)會(huì) (American thyroid association，ATA) 發(fā)布的 《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病的診斷和管理指南》[16]傾向于SCH 對妊娠結(jié)局有不利影響，其不良影響分類如下： ① 妊娠損失(流產(chǎn)、死胎)； ② 早產(chǎn)和其他妊娠并發(fā)癥 (圍產(chǎn)期胎兒死亡、妊娠期高血壓、子癇前期、 胎盤早剝等)；③ 影響胎兒神經(jīng)智力發(fā)育。此外，2017年指南詳細(xì)闡述了SCH對妊娠結(jié)局及胎兒神經(jīng)智力發(fā)育的影響研究結(jié)果不一致的原因，概括如下： ① 納入標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)，一些研究將臨床甲狀腺功能減退癥和 SCH 病例混雜在一起，稀釋了研究結(jié)果；② 樣本量小，不具備足夠代表性；③ 不同地區(qū)妊娠期甲狀腺功能檢測正常參考值不統(tǒng)一，SCH尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④ 混雜因素影響；⑤ 干預(yù)啟動(dòng)時(shí)間及持續(xù)時(shí)間不一致。

妊娠期ID對于后代生長發(fā)育和神經(jīng)認(rèn)知改變的影響主要取決于發(fā)生的時(shí)間和個(gè)體低TH血癥的嚴(yán)重程度。目前認(rèn)為，即使在輕度ID孕婦中，補(bǔ)充碘對新生兒的認(rèn)知發(fā)育也是有利的。優(yōu)化大腦發(fā)育和認(rèn)知功能對個(gè)人和社會(huì)具有重大積極影響。鑒于微量營養(yǎng)素在代謝途徑中的協(xié)同作用對于提高兒童的認(rèn)知發(fā)育很重要，因此，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來確定通過飲食補(bǔ)充碘營養(yǎng)是否長期有效地改善兒童認(rèn)知。

3 營養(yǎng)評價(jià)

碘營養(yǎng)狀況可采用尿碘水平、TSH、甲狀腺體積(thyroid volume,TV)以及甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg) 評估。

3.1 尿碘測定人體碘元素主要來源是飲食，碘在小腸以碘離子(I-)形式吸收入血，其中約10%被甲狀腺儲(chǔ)存利用，超過需要量的碘絕大部分隨尿排出。因此，通過測定尿碘可反映個(gè)體近日的碘攝入情況。世界衛(wèi)生組織推薦的尿碘評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：尿碘中位數(shù)(median urinary iodine concentrations，MUIC)<150 μg/L為ID (重度缺碘MUIC<50 μg/L；中度缺碘 MUIC 50～99 μg/L；輕度缺碘MUIC 100～149 μg/L)； MUIC 150～249 μg/L為碘充足；MUIC 250～499 μg/L為碘超足量；MUIC ≥500 μg/L為碘過量。

尿碘有3種檢測方法：① 1次隨機(jī)尿碘檢測；② 1次隨機(jī)尿碘與尿肌酐比值；③ 24 h尿碘檢測。1次隨機(jī)尿碘檢測適用于群體碘營養(yǎng)狀況評估，對于個(gè)體碘營養(yǎng)狀況的評價(jià)應(yīng)選擇肌酐校正的尿碘測定或24 h尿碘檢測。尿液樣品中的尿碘濃度(urinary iodine concentrations，UIC)隨液體攝入量(尿量)而變化，但肌酐在尿液中以相對恒定的速率排出，因此尿肌酐值可用于調(diào)節(jié)液體攝入的不同產(chǎn)生的尿碘差異。丹麥進(jìn)行的一項(xiàng)孕婦尿碘研究[17]中，孕婦在就診當(dāng)天產(chǎn)科超聲后留取的尿樣本UIC的平均值為84 μg/L，在家的另一天的尿樣本UIC的平均值為133 μg/L。當(dāng)用肌酐校正的尿碘值估計(jì)這些婦女24 h尿碘排泄量時(shí)，在醫(yī)院和家中取樣之間沒有觀察到差異。

部分尿碘測定實(shí)驗(yàn)受試孕婦從碘充足區(qū)域招募，因此可能在懷孕前有足夠的碘暴露，高達(dá)20 mg的碘可以儲(chǔ)存在甲狀腺中，然后在懷孕期間維持TH的產(chǎn)生，進(jìn)而保護(hù)胎兒的大腦發(fā)育，故尿碘測定有一定局限性。

3.2 TSHTSH是反映甲狀腺功能的敏感指標(biāo)，一般用于甲狀腺功能篩查。2007年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)頒布的 《妊娠和產(chǎn)后期甲狀腺疾病的臨床實(shí)踐指南》提出, 甲減孕婦在妊娠早期左甲狀腺素的替代目標(biāo)是TSH<2.5 mIU/L。研究[18]表明，甲狀腺功能正常的孕婦, 若基礎(chǔ)血清TSH> 2.5 mIU/L，在妊娠期間發(fā)生SCH的比例與基礎(chǔ)TSH≤ 2.5 mIU/L的孕婦比較有明顯升高,高達(dá)17.5%，其中81.25%的SCH發(fā)生在妊娠前半期。因此，在妊娠早期進(jìn)行甲狀腺功能篩查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)妊娠前半期的SCH患者，對其加強(qiáng)監(jiān)測及時(shí)干預(yù)，對改善后代智力發(fā)育有一定意義。

3.3 甲狀腺體積長期ID可能會(huì)刺激孕婦的甲狀腺活動(dòng)，以維持血液中甲狀腺激素的正常水平。這可能導(dǎo)致TV增加，以捕獲更多碘，即妊娠甲狀腺腫(按照我國地方性甲狀腺腫診斷標(biāo)準(zhǔn)，TV>18 ml)。隨著超聲診斷水平提高，可早期發(fā)現(xiàn)TV略微增大但尚未達(dá)到腫大標(biāo)準(zhǔn)的患者。但TV增加是一個(gè)慢性過程，對于碘營養(yǎng)篩查反應(yīng)相對滯后。

3.4 甲狀腺球蛋白Tg是一種甲狀腺特異性蛋白，與甲狀腺體積大小有關(guān)，ID時(shí)升高。Tg濃度反映了數(shù)周或數(shù)月的碘供應(yīng)，通過基線測量可反映懷孕前碘攝入量。一項(xiàng)隊(duì)列研究[19]表明，妊娠期Tg是比TSH更敏感的碘營養(yǎng)狀況生物指標(biāo)。

研究的一個(gè)主要限制是缺乏評估個(gè)體碘攝入水平的較好方法，合理地評估受試者是否存在ID，能使研究結(jié)論更為可靠。

4 碘營養(yǎng)現(xiàn)狀與思考

甲狀腺疾病患病率與碘營養(yǎng)水平之間呈現(xiàn)“U”型曲線關(guān)系。碘攝入過量時(shí)孕婦的各甲狀腺疾病患病率較碘充足時(shí)有升高趨勢，尤其以亞甲減為主，因此補(bǔ)碘應(yīng)在合理評價(jià)碘營養(yǎng)水平的基礎(chǔ)上進(jìn)行[20]。2007年WHO提出MUIC在100 μg/L以上的人群中妊娠婦女不需要補(bǔ)充碘。如果人群MUIC低于100 μg/L，孕婦應(yīng)服用含碘補(bǔ)充劑，直到人群碘營養(yǎng)達(dá)標(biāo)至少滿2年。Andersen et al[21]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。

對于多數(shù)中國人來說，攝入碘主要來源于加碘食鹽。即使在碘總體上充足的區(qū)域，碘水平細(xì)微的差別也可能導(dǎo)致甲狀腺功能的改變。調(diào)查[22]顯示山東、天津兩地孕婦碘營養(yǎng)狀況良好，山東孕產(chǎn)婦平均UIC高于天津，其中山東高于WHO參考范圍，天津低于WHO參考范圍。兩地妊娠婦女FT3及FT4均較妊娠前下降，但在妊娠期間甲狀腺功能的變化在兩個(gè)區(qū)域不同，這可能是由于碘的地區(qū)差別。先前的研究[23]表明，在因飲用水碘濃度高而導(dǎo)致碘過量的地區(qū)，孕婦及嬰兒TSH水平短暫和慢性升高的比率較高。高碘地區(qū)應(yīng)警惕碘攝入過量引起的甲狀腺功能異常。我國遼寧省開展了一項(xiàng)早孕碘攝入量安全上限的研究[24]：UIC 150～249 μg/L組顯性甲狀腺功能減退的發(fā)生率最低，與血清Tg濃度最低值(10.18 μg/L)相對應(yīng)；回歸分析顯示，碘攝入過量(UIC 250～499 μg/L)和碘攝入超量(UIC >500 μg/L)分別使亞臨床甲狀腺功能減退風(fēng)險(xiǎn)增加1.72倍和2.17倍。由此，早孕期尿碘水平不應(yīng)超過250 μg/L，碘過量與亞臨床甲狀腺功能減退的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。

目前，公眾對于碘及甲狀腺功能在妊娠過程中的重要性認(rèn)識尚不足夠。妊娠期間一般營養(yǎng)建議的知曉率很高，但碘營養(yǎng)的知曉率很低。推廣食鹽加碘，重視飲食結(jié)構(gòu)中海產(chǎn)品及畜牧產(chǎn)品的比例，以及通過宣教加強(qiáng)育齡婦女對碘營養(yǎng)的認(rèn)識，是保持妊娠期碘營養(yǎng)水平合理，提高人口素質(zhì)的重要措施。

綜上所述，妊娠期婦女不適宜的碘營養(yǎng)水平會(huì)造成包括子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育紊亂在內(nèi)的廣泛不良后果。因此，應(yīng)重視妊娠婦女碘營養(yǎng)和甲狀腺功能監(jiān)測。