卞福勤 綜述 徐建華，王 康，阮光峰，丁長海,2,3 審校

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是一種常見的全身性、炎癥性、代謝性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨損傷、骨贅形成及其他的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞為特點(diǎn)，最常見于膝關(guān)節(jié)[1]。隨著社會(huì)老齡化的發(fā)展，膝OA更是成為老年人群殘疾的重要原因之一。

血液中的尿酸(uric acid, UA)是由尿素介導(dǎo)的嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，嘌呤代謝紊亂將導(dǎo)致高尿酸血癥(hyperuricemia,HU)[2]。血清UA濃度高于404.6 μmol/L(6.8 mg/dl)可引起單鈉尿酸鹽(monosodium urate, MSU)結(jié)晶并在關(guān)節(jié)內(nèi)沉積，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)急性炎癥的發(fā)生[3]。有研究[4-5]表明在關(guān)節(jié)內(nèi)沉積的MSU晶體可刺激巨噬細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子，同時(shí)MSU晶體通過激活炎癥小體誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的活化從而影響OA的發(fā)生發(fā)展。目前有研究[6]表明UA與OA疾病發(fā)生發(fā)展存在一定相關(guān)性，因此，該文將對(duì)相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 UA水平、MSU沉積與OA發(fā)生發(fā)展

UA水平、MSU沉積與OA疾病進(jìn)展及嚴(yán)重性之間的關(guān)系尚未明確，但仍有一些研究[6-8]提示UA水平及MSU沉積與OA的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性。Sun et al[6]收集了因髖部或膝OA行關(guān)節(jié)置換術(shù)后的OA患者，通過觀察患者血清UA與置換關(guān)節(jié)對(duì)側(cè)或手及腕關(guān)節(jié)OA發(fā)生的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的OA患者中，血清UA升高可能是手及腕關(guān)節(jié)OA發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而與置換關(guān)節(jié)對(duì)側(cè)關(guān)節(jié)OA的發(fā)生無明顯相關(guān)性，但是在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的OA患者中均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。Denoble et al[7]發(fā)現(xiàn)在膝OA患者中，膝關(guān)節(jié)滑液中UA水平越高，其關(guān)節(jié)滑液中的炎癥指標(biāo)越高，且關(guān)節(jié)滑液中的UA水平與膝OA的骨贅形成及疼痛進(jìn)展相關(guān)，表明關(guān)節(jié)滑液中的UA可能與膝OA嚴(yán)重程度相關(guān)。近期，Howard et al[8]將119名受試者分為痛風(fēng)組、無癥狀性HU組及正常對(duì)照組，研究其與膝OA發(fā)生及發(fā)展之間的相關(guān)性，結(jié)果表明，痛風(fēng)組有68.0%的患者有膝OA的發(fā)生，而對(duì)照組膝OA的發(fā)生率僅有28.0%，痛風(fēng)組患者的Kellgren-Lawrence分級(jí)也更高，且在所有的研究對(duì)象中，軟骨上有MSU晶體沉積者更有可能患有OA。以上研究表明UA升高及MSU沉積可能是OA發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，但目前關(guān)于血清UA水平、MSU沉積對(duì)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的影響仍然需要進(jìn)一步研究。

2 UA水平、MSU沉積與OA發(fā)生部位

通過臨床長時(shí)間的觀察，急性痛風(fēng)發(fā)作及痛風(fēng)石形成的關(guān)節(jié)部位與OA發(fā)生部位有相關(guān)性[9]。早在30年前，就有研究提出在絕經(jīng)后的女性痛風(fēng)患者中，MSU在手指遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)(distal interphalangeal, DIP)內(nèi)沉積很大程度上是由于該部位既往長期存在Heberden結(jié)節(jié)[10](OA的特征性標(biāo)志)。Howard et al[8]通過對(duì)痛風(fēng)和無癥狀性HU患者進(jìn)行膝關(guān)節(jié)及第一跖趾關(guān)節(jié)(first metatarsophalangeal joint, MTP1)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)MSU晶體在關(guān)節(jié)內(nèi)沉積與膝OA的發(fā)生有關(guān)，而且這些晶體主要是沉積在MTP1。Roddy et al[11]研究也顯示在調(diào)整相關(guān)混雜因素后，在MTP1關(guān)節(jié)、雙手DIP關(guān)節(jié)、中足及膝關(guān)節(jié)中，急性痛風(fēng)發(fā)作與OA的存在具有顯著相關(guān)性。然而另有研究發(fā)現(xiàn)不同結(jié)論，Bevis et al[12]報(bào)道在手、膝、足部位的放射性O(shè)A與痛風(fēng)發(fā)生之間沒有顯著相關(guān)性，但有痛風(fēng)發(fā)作的患者發(fā)生小關(guān)節(jié)OA的可能性大，而發(fā)生大關(guān)節(jié)OA的可能性較小。

3 UA水平、MSU沉積與OA的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變

OA是一種可累及整個(gè)關(guān)節(jié)的疾病，骨贅形成、軟骨缺損、關(guān)節(jié)間隙狹窄(joint space narrowing, JSN)等都可反映OA疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重性，其中骨贅形成和JSN是OA的兩種典型放射學(xué)特征[13]。在一項(xiàng)樣本量為4 685例膝OA患者(2 234個(gè)女性，2 451個(gè)男性)、年齡在40～85歲之間的橫斷面研究中，Ding et al[14]將血清UA水平三等分分為三組，通過多因素Logistic回歸分析后，發(fā)現(xiàn)在女性患者中，由低到高尿酸組患者的膝關(guān)節(jié)骨贅發(fā)生率分別為12.3%、18.0%、23.9%(P=0.02)，提出高UA組患者的膝關(guān)節(jié)骨贅發(fā)生率更高，同時(shí)HU的發(fā)生與膝關(guān)節(jié)骨贅形成也存在正相關(guān)性，但在男性患者中，血清UA水平及HU的發(fā)生與膝關(guān)節(jié)骨贅形成沒有顯著相關(guān)性；而對(duì)于膝關(guān)節(jié)JSN，無論是男性或女性患者，血清UA水平及HU的發(fā)生與膝關(guān)節(jié)JSN都沒有顯著相關(guān)性。另有研究提出不同的觀點(diǎn)，在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，Krasnokutsky et al[15]分別測(cè)量無痛風(fēng)病史的膝OA患者的基線血清UA水平及關(guān)節(jié)間隙寬度，其中有27人測(cè)量了膝關(guān)節(jié)滑膜體積，2年后隨訪患者的關(guān)節(jié)間隙寬度并計(jì)算JSN的程度，發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)JSN程度與血清UA水平存在相關(guān)性(r=0.28,P=0.01)，同時(shí)將研究對(duì)象分為低UA組(UA<404.6 μmol/L)和高UA組(UA≥404.6 μmol/L)，高UA組的膝關(guān)節(jié)JSN程度顯著高于低UA組，而且研究表明血清UA水平與膝關(guān)節(jié)滑膜體積是有相關(guān)性的(r=0.44，P<0.01)，所以該項(xiàng)研究提出在非痛風(fēng)的膝OA患者中血清UA水平可以預(yù)測(cè)未來JSN程度，并可能成為膝OA疾病進(jìn)展的生物標(biāo)記物。

關(guān)節(jié)軟骨缺損同樣是OA的特征性結(jié)構(gòu)改變，尿酸鹽的產(chǎn)生和沉積與關(guān)節(jié)軟骨損傷之間也存在一定的相互作用。一方面軟骨損傷為MSU的結(jié)晶提供了環(huán)境，研究認(rèn)為OA軟骨損傷通常伴隨著糖胺聚糖和蛋白聚糖從軟骨上脫落至關(guān)節(jié)滑液中[16]，滑液中重要的硫酸化的糖胺聚糖—硫酸軟骨素(chondroitin sulfate, CS)可降低尿酸鹽的溶解度，促進(jìn)MSU晶體的形成[17]。另一方面，沉積在軟骨表面的MSU也可導(dǎo)致軟骨損傷。Chhana et al[18]研究MSU晶體對(duì)人軟骨的影響，通過細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)MSU晶體可抑制軟骨細(xì)胞的活力和功能，導(dǎo)致軟骨的損害。關(guān)于MSU導(dǎo)致軟骨損傷的機(jī)制，Hwang et al[19]提出MSU可通過激活自噬過程導(dǎo)致軟骨細(xì)胞死亡，另有研究顯示沉積在軟骨表面的MSU晶體可誘發(fā)軟骨細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3, MMP-3)和一氧化氮(nitric oxide, NO)，進(jìn)一步分解軟骨基質(zhì)蛋白[20]，同時(shí)MSU晶體可明顯增加聚蛋白多糖酶(ADAMTS-4和ADAMTS-5)降解酶的表達(dá)，從而減少軟骨細(xì)胞合成蛋白聚糖，減低軟骨細(xì)胞活力[18]，導(dǎo)致軟骨損傷。關(guān)節(jié)軟骨損傷促進(jìn)了MSU晶體的形成，軟骨表面沉積的MSU又進(jìn)一步加重了軟骨損傷。

4 UA水平、MSU沉積與OA炎癥反應(yīng)

近年來研究[21]表明一些代謝性炎癥因子如白介素-6(interleulin-6, IL-6)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-18(IL-18)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)在OA患者的血清中升高，且這些因子在OA發(fā)病中發(fā)揮重要作用。血清UA可通過炎癥危險(xiǎn)信號(hào)刺激單核細(xì)胞及上皮細(xì)胞激活慢性免疫炎癥應(yīng)答，研究[4]表明UA及MSU晶體參與內(nèi)部免疫應(yīng)答的分子機(jī)制可能是激活了NALP3炎癥小體，導(dǎo)致IL-1β活化，并引發(fā)關(guān)節(jié)炎癥的急性發(fā)作。

2010年，Denoble et al[7]對(duì)159例膝OA患者進(jìn)行了長達(dá)3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)滑液中UA水平和IL-1β、IL-18存在很強(qiáng)的正相關(guān)性，且滑液中IL-18較高的患者3年后膝關(guān)節(jié)骨贅形成增加。隨后Lyngdoh et al[22]擴(kuò)大樣本量對(duì)6 085例參與者血清中UA水平與炎癥細(xì)胞因子之間的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血清UA水平越高，IL-6、TNF-α水平也越高。在OA發(fā)病機(jī)制中，血清TNF-α可增加滑膜成纖維細(xì)胞中IL-1β等炎癥因子的表達(dá)[23]，同時(shí)IL-1β刺激軟骨細(xì)胞分泌MMPs，從而抑制II型膠原的表達(dá)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的破壞[24]。近期Yokose et al[25]對(duì)痛風(fēng)和OA的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述，提出在OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)，MSU晶體沉積在關(guān)節(jié)軟骨上，可激活滑膜壁上單核巨噬細(xì)胞炎癥應(yīng)答釋放IL-1β、TNF-α參與OA的炎癥代謝，進(jìn)一步導(dǎo)致軟骨損傷。上述研究表明UA可作為炎癥危險(xiǎn)信號(hào)，若OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)有MSU沉積，可通過觸發(fā)固有免疫系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的釋放而參與OA的病理過程。

另外，MSU晶體誘導(dǎo)炎癥激活補(bǔ)體系統(tǒng)途徑也涉及到OA的發(fā)病。MSU晶體可直接在其表面裂解C5并促進(jìn)參與炎癥的C5a和C5b-9生成[26]。補(bǔ)體失調(diào)在OA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，通過對(duì)OA患者關(guān)節(jié)滑膜及滲液的蛋白組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)體的異常高表達(dá)和激活，補(bǔ)體C5+的小鼠軟骨細(xì)胞中的炎癥因子的表達(dá)比補(bǔ)體C5-(細(xì)胞失去分泌C5原蛋白的能力)小鼠增加[27]。MSU晶體還可以直接刺激T細(xì)胞[28]，從而改變T細(xì)胞譜[29]，T細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α和其他細(xì)胞因子[30]可參與OA的炎癥反應(yīng)。

5 展望

OA是一種異質(zhì)性疾病，是老年人最常見的疾病之一，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。近年來，國內(nèi)外很多研究顯示尿酸及MSU沉積與OA的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性，尿酸水平升高、MSU晶體沉積可促進(jìn)炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致OA關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變及炎癥反應(yīng)的發(fā)生。目前仍有許多相關(guān)問題尚待解決，研究尿酸對(duì)OA的影響，有可能對(duì)OA的發(fā)生發(fā)展及治療提供新的線索和方法。關(guān)于如何明確尿酸與OA發(fā)生發(fā)展之間的相互作用，有待進(jìn)一步深入研究。