婁書偉， 仝亞旭

1鄭州澍青醫(yī)學高等?？茖W校臨床醫(yī)學系內(nèi)科教研室(河南鄭州 450064)； 2濮陽市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科(河南濮陽 457000)

萎縮性胃炎(atrophic gastritis，AG)在胃癌的發(fā)生中起到關鍵性的作用，嚴重危害著人們的身體健康。AG發(fā)病機制復雜，主要與幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染有關。Hp于1983年首次被發(fā)現(xiàn)，是一種革蘭陰性微需氧的螺旋形細菌，具有鞭毛，從而使其能夠定植于胃腸道，可導致消化道及消化道外如心血管、內(nèi)分泌、呼吸、肝膽、免疫等多系統(tǒng)及臟器的病變。Hp是唯一被世界衛(wèi)生組織歸為致癌物的細菌。Hp感染后，如不治療，感染可能持續(xù)終生[1-2]。因此，尋求科學合理、安全有效的根除方案有一定的研究價值。研究顯示[3]，個別黏膜保護劑可替代鉍劑用于根除Hp，可獲得相同的效果。替普瑞酮是目前臨床上常用的黏膜保護劑，具有抗炎、促血流、促黏膜修復的作用，在根除Hp方面有一定的研究價值。但是目前并無大量相關的報道。因此，替普瑞酮是否具有抗Hp的作用需要進行更加深入的研究。本文主要研究替普瑞酮對AG伴Hp感染患者的療效及對胃黏膜的影響，探討替普瑞酮對AG的黏膜修復作用，為臨床上治療Hp陽性的AG患者提供一種安全有效的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)預試驗結果計算樣本量，樣本量計算公式為400×(1-p)/p，(p為診斷率)，綜合考慮脫落、失訪等因素確定入組人數(shù)。選取2017年1—10月在濮陽市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科就診，經(jīng)胃鏡、病理檢查診斷為AG，且內(nèi)鏡檢查過程中行快速尿素酶試驗診斷為Hp感染或既往診斷為Hp感染但未行根除治療患者180例。對于胃鏡及病理檢查證實有萎縮、腸上皮化生，同時經(jīng)快速尿素酶試驗診斷為Hp陽性或胃鏡前明確診斷Hp感染且未進行過根除治療的患者，納入組。對所有入組患者按隨機數(shù)字表法進行隨機分組，每組各60例。標準三聯(lián)組患者男28例，女32例，年齡(49.93±11.73)歲；鉍劑四聯(lián)組患者男31例，女29例，年齡(44.78±13.55)歲；替普瑞酮四聯(lián)組患者男26例，女34例，年齡(48.48±11.43)歲；3組年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 各組用藥方案 標準三聯(lián)組：泮托拉唑腸溶片 40 mg/次 2次/d+阿莫西林克拉維酸鉀片 1 500 mg/次 2次/d+克拉霉素片 500 mg/次 2次/d；鉍劑四聯(lián)組：泮托拉唑腸溶片40 mg/次 2次/d+阿莫西林克拉維酸鉀片1 500 mg/次 2次/d+克拉霉素片500 mg/次 2次/d+膠體果膠鉍膠囊200 mg/次 2次/d；替普瑞酮四聯(lián)組：泮托拉唑腸溶片40 mg/次 2次/d+阿莫西林克拉維酸鉀片1 500 mg/次 2次/d+克拉霉素片500 mg/次 2次/d+替普瑞酮膠囊100 mg/次 3次/d。本研究得到醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均自愿參與本試驗，并簽署知情同意書。

1.3 主要試劑 尿素(13C)膠囊呼氣試驗藥盒 (深圳中核海得威生物科技公司)；胃Hp檢測試劑盒(三明市貝真生物科技公司)；泮托拉唑腸溶片(瑞士奈科明制藥公司)；阿莫西林克拉維酸鉀片(魯南制藥股份有限公司)；克拉霉素片(雅培制藥有限公司)；膠體果膠鉍膠囊(山西安特生物制藥股份有限公司)；替普瑞酮膠囊(衛(wèi)材藥業(yè)有限公司)；前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、熱休克蛋白(heat shock protein 70，HSP-70)、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)因子檢測試劑盒(武漢博士德生物科技有限公司)。

1.4 方法

1.4.1 電子胃鏡檢查 術前1周內(nèi)完善免疫四項(HBsAg、HCV抗體、HIV抗體、梅毒抗體)、ALT和心電圖等檢查。檢查前距上一次服用抗血小板藥物(如阿司匹林)或抗凝血藥物(如華法林)至少7 d。檢查前禁食、水6 h以上。檢查時摘下假牙、眼鏡。檢查前5 min口服10 mL利多卡因膠漿。無痛胃鏡由麻醉醫(yī)師進行麻醉。由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行檢查，步驟為進鏡至十二指腸降段后，在退鏡過程中按十二指腸降段→十二指腸球部→胃竇→胃角→胃底→胃體的順序逐段觀察，觀察結束后再鉗取懷疑萎縮部位的黏膜標本送病理或進行快速尿素酶試驗。檢查結束后禁食水2 h以上。

1.4.2 胃黏膜病理切片檢查 胃鏡下鉗取的胃黏膜立即放入盛有10%甲醛溶液的玻璃瓶內(nèi)固定6 h。將固定后的標本送至我院病理科，進行洗滌、脫水透明、浸蠟包埋、切片貼片、染色封片等步驟，制備玻片標本。其中，染色法采用蘇木精-伊紅(Hematoxylin-Eosin，HE)染色法。由病理科醫(yī)生讀片后與實驗者共同做出判斷。

1.4.3 胃黏膜酶和因子檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測PGE2、HSP-70、IL-80等因子。使用人PGE2、HSP-70、IL-8 ELSA試劑盒測定，嚴格按照ELISA試劑盒使用說明書的步驟操作，結果表示為pg/mg胃黏膜組織。

1.4.4 評分標準 內(nèi)鏡下胃黏膜病變程度的分級參考2003年大連全國慢性胃炎分類標準[4]；胃黏膜病理分級采用2012年于上海舉行的全國慢性胃炎會議中對此制定的標準，對慢性炎癥反應、活動度、萎縮(以固有腺體減少數(shù)目評價)、腸化(根據(jù)腸化區(qū)域在腺體和表面上皮的比例評價)進行分級評分，每項指標均分為無、輕度、中度、重度，分別記為0、1、2、3分[5]。各項病理評分總和為總病理積分。臨床癥狀評分記錄患者有無以上臨床癥狀，如有，根據(jù)患者的嚴重程度或發(fā)作頻率分級評分，分為無、輕度、中度、重度四個等級，并分別記為0、1、2、3分，所有癥狀積分的總和，為患者癥狀總積分。

1.4.5 療效判定 無效：患者臨床癥狀加重，PGE2、HSP70、IL-8水平表現(xiàn)異常，胃鏡、病理、癥狀積分減少50%；有效：患者PGE2、HSP70、IL-8水平改善，胃鏡、病理、癥狀積分減少大于50%；顯效：患者PGE2、HSP70、IL-8水平恢復正常，臨床癥狀消失。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示。對于計量資料，3組比較采用方差分析，其中兩組比較采用LSD法。對于計數(shù)資料，非等級資料采用2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者一般情況比較 3組患者首次胃鏡檢查時各項臨床癥狀積分及總積分、黏膜酶和因子差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 3組患者用藥8周后各項臨床癥狀積分比較 腹痛積分，3組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，替普瑞酮四聯(lián)組低于鉍劑四聯(lián)組(P=0.018)；替普瑞酮組低于標準三聯(lián)組(P=0.000)；鉍劑四聯(lián)組低于標準三聯(lián)組(P=0.018)。噯氣積分，3組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.065)。反酸積分，3組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.08)。腹脹積分，3組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)，替普瑞酮組低于鉍劑四聯(lián)組(P=0.02)；替普瑞酮組低于標準三聯(lián)組(P=0.001)；但是，鉍劑四聯(lián)組與標準三聯(lián)組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.33)。少食積分，3組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.066)?？偡e分，3組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，替普瑞酮組低于標準三聯(lián)組(P=0.000)，且低于鉍劑四聯(lián)組(P=0.048)；鉍劑四聯(lián)組與標準三聯(lián)組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。見表2。

項目標準三聯(lián)組(n=60)鉍劑四聯(lián)組(n=60)替普瑞酮四聯(lián)組(n=60)P值臨床癥狀積分(分)腹痛積分1.73±0.881.72±0.861.73±0.890.648噯氣積分1.40±0.901.40±0.921.41±0.910.304反酸積分1.90±0.781.91±0.771.90±0.760.542腹脹積分1.80±0.821.81±0.831.80±0.800.312少食積分1.13±0.851.13±0.831.13±0.780.988總積分7.95±1.607.95±1.597.95±1.610.652黏膜病理積分(分)炎癥積分2.18±0.812.18±0.792.18±0.800.096活動度積分1.40±1.111.40±1.111.43±1.090.819萎縮積分1.55±1.131.55±1.081.55±1.100.952腸化積分1.50±0.911.50±0.921.53±0.890.990總積分7.95±1.607.95±1.607.95±1.610.848黏膜酶和炎癥因子(pg/mg)PGE2248.63±33.11248.49±32.37247.11±33.970.924HSP-70177.42±45.56176.30±45.70176.10±45.830.080IL-8831.93±61.40830.55±61.71830.58±62.590.520

表2 3組患者第8周臨床癥狀比較 分

2.3 3組患者用藥后第8周內(nèi)鏡下黏膜病變程度積分比較 3組用藥8周后比較內(nèi)鏡下黏膜病變程度積分，標準三聯(lián)組為1.60±0.63，鉍劑四聯(lián)組為1.45±0.55，替普瑞酮四聯(lián)組為1.15±0.36，3組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)；替普瑞酮組低于鉍劑四聯(lián)組(P=0.012)，且低于標準三聯(lián)組(P=0.000)；但是鉍劑四聯(lián)組與標準三聯(lián)組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.208)。

2.4 3組患者用藥后第8周各項病理積分及總病理積分比較 慢性炎癥積分，3組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)；替普瑞酮組與鉍劑四聯(lián)組(P=0.034)、標準三聯(lián)組相比(P=0.000)，差異有統(tǒng)計學意義；但是鉍劑四聯(lián)組與標準三聯(lián)組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.072)?；顒佣确矫妫?組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.018)；替普瑞酮組低于鉍劑四聯(lián)組(P=0.045)，且低于標準三聯(lián)組(P=0.006)；鉍劑四聯(lián)組與標準三聯(lián)組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.45)。萎縮積分和腸化積分，3組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.888)。病理總積分，3組之間差異統(tǒng)計學意義(P=0.002)；其中，替普瑞酮組病理積分明顯低于鉍劑四聯(lián)組(P=0.035)，且低于標準三聯(lián)組(P=0.001)；而鉍劑四聯(lián)組與標準三聯(lián)組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.152)。見表3。

表3 3組第8周黏膜病理積分比較 分

2.5 3組患者用藥后第8周黏膜酶和炎癥因子比較 PGE2水平，3組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)；替普瑞酮組高于標準三聯(lián)組(P=0.000)，同時高于鉍劑四聯(lián)組(P=0.033)；鉍劑四聯(lián)組高于標準三聯(lián)組(P=0.038)。HSP-70水平，3組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，其中，替普瑞酮組高于鉍劑組(P=0.014)，且高于標準三聯(lián)組(P=0.000)；但是鉍劑四聯(lián)組與標準三聯(lián)組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.147)；IL-8水平，3組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，替普瑞酮組低于鉍劑四聯(lián)組(P=0.025)，且低于標準三聯(lián)組(P=0.000)，鉍劑四聯(lián)組與標準三聯(lián)組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.095)。見表4。

項目標準三聯(lián)組(n=60)鉍劑四聯(lián)組(n=60)替普瑞酮四聯(lián)組(n=60)P值PGE2249.40±32.78 267.33±40.94 300.85±41.020.000HSP70179.15±45.49179.33±45.18250.13±57.15 0.000IL-8693.75±51.19 693.95±51.30 300.45±67.27 0.000

2.6 3組之間根除率比較 替普瑞酮四聯(lián)組最高，鉍劑四聯(lián)組次之，標準三聯(lián)組最低，3組之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中，鉍劑組與標準三聯(lián)組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.692)，替普瑞酮四聯(lián)組與標準三聯(lián)組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.045)。見表5。

表5 3組Hp根除率比較 例

2.7 治療有效率 3組之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，替普瑞酮組有效率高于鉍劑四聯(lián)組，差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，替普瑞酮與標準三聯(lián)組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，鉍劑四聯(lián)組發(fā)生率稍高于標準三聯(lián)組，但是差異無統(tǒng)計學意義(P=0.983)。見表6。

表6 3組治療有效率比較 例

2.8 不良反應 3組之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，替普瑞酮組發(fā)生率(2.5%，1/40)低于鉍劑四聯(lián)組(15.0%，9/40)，差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，替普瑞酮與標準三聯(lián)組(17.5%，8/40)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，鉍劑四聯(lián)組發(fā)生率稍高于標準三聯(lián)組，但是差異無統(tǒng)計學意義(P=0.821)。見表7。

表7 3組不良反應比較 例

3 討論

AG形成的主要原因是胃黏膜上皮反復性地受到損傷,減少了固有腺體，伴隨或不伴隨纖維替代、腸腺化生以及假幽門腺化生的慢性胃炎，在消化系統(tǒng)中較為常見[4]。在胃癌的發(fā)生中起到關鍵性的作用，嚴重危害著人們的身體健康。AG發(fā)病機制復雜，主要和Hp感染、單支出現(xiàn)反流、飲食以及細胞免疫因子相關，通過多個因素一起對胃黏膜細胞產(chǎn)生作用，加速其凋亡，對細胞的增殖和調(diào)控起到影響作用[5]。中醫(yī)學認為，AG病因復雜，病機主要是血瘀、氣滯和脾虛，其病位在胃腑，與脾臟和肝臟關系緊密[6]。

在本研究中，經(jīng)替普瑞酮治療的AG患者，臨床癥狀積分、黏膜病理積分明顯降低，說明替普瑞酮有助于治療AG，改善患者狀況。PGE2屬于前列腺素的一種，由花生四烯酸代謝產(chǎn)生，可加強胃黏膜的各級防御機制，主要通過與E型前列腺素(E-type prostaglandin，EP)受體1-4結合調(diào)節(jié)胃酸和黏液-碳酸氫鹽分泌，黏膜血流動和運動[7]。PGE2可直接抑制鹽酸分泌；間接的通過結合EP3受體抑制腸嗜鉻細胞釋組胺；通過與EP1受體和EP4受體結合增加黏液和碳酸氫鹽分泌；通過與EP2受體和EP4受體結合增加胃黏膜血流量；通過與EP1受體結合影響胃動力[8-9]。HSP屬于應激蛋白，是胃腸道屏障的重要組成部分，由熱或者其他形式的應激誘導，可保護胃黏膜上皮細胞免受氧自由基的損傷。HSP-70是HSP家族中的一員，分子量為70 kD，作為分子伴侶，與其他蛋白質(zhì)結合，抑制蛋白質(zhì)變性；HSP-70過量表達可抑制細胞凋亡、抑制細胞促炎因子、抑制細胞黏附分子，增加胃黏膜血流量[10-11]。HSP-70可以抑制細胞凋亡以及炎癥反應，對受損的蛋白有修復效果，對未折疊蛋白的聚集起到預防作用，對降解受損的蛋白和細胞骨架發(fā)揮穩(wěn)定功能[12-13]。Hp感染后的胃黏膜可產(chǎn)生IL-8，其有助于促進中性粒細胞活化，從而導致胃黏膜的炎癥反應。另外，有研究報道[14]，NH3可增強IL-8及嗜中性粒細胞活化所導致的胃黏膜損傷，而NH3的這種增強作用可被替普瑞酮抑制。胃黏膜時刻處于各種內(nèi)在和外在的有害因素的破壞中，如膽汁酸鹽、酒精、非甾體類抗炎藥[15]。本研究結果中，經(jīng)替普瑞酮治療的AG患者，IL-8水平明顯低于鉍劑組及標準三聯(lián)組，PGE2、HSP70水平高于鉍劑組及標準三聯(lián)組，說明替普瑞酮可抑制Hp產(chǎn)生IL-8，促進PGE2、HSP70生成。生理機制下，胃黏膜的破壞因素與保護因素處于平衡狀態(tài)，所以胃黏膜得以保持完整。替普瑞酮，屬于一種黏膜保護劑，主要作用機制是：對胃黏液、內(nèi)源性前列腺素的形成有促進作用，同時可以促進熱休克蛋白HSP70表達；對胃黏液層的疏水性有增加作用，維持和保護胃黏膜的屏障結構；可以增強上皮的再形成，促進胃黏膜再生能力和增強人表皮角質(zhì)形成細胞的遷移率；可以增強Hp的根除，有利于胃黏膜的愈合速度的加快[16-17]。

本研究結果顯示在Hp根除率方面，替普瑞酮與鉍劑無差異，而且替普瑞酮在改善AG患者臨床癥狀、促進AG患者胃黏膜修復、增強胃黏膜防御、不良反應等比鉍劑更加具有優(yōu)勢。因此，我們考慮替普瑞酮不僅具有與鉍劑相似的殺Hp的作用，而且具有強大的黏膜修復作用。本研究中，經(jīng)替普瑞酮治療組的患者治療有效率顯著高于鉍劑四聯(lián)組，不良反應發(fā)生率顯著低于鉍劑四聯(lián)組，這一結果說明，替普瑞酮安全性高，患者產(chǎn)生的不良反應少，治療效果顯著。主要原因是普瑞酮可增強HSP-70及PGE2的表達，從而減輕黏膜損傷，促進黏膜修復，這可能和替普瑞酮可能增加前列腺素生物合成酶活性、誘導HSP70過表達、減輕黏膜炎癥反應有關。另外，替普瑞酮還可通過以下機制促進胃黏膜修復：(1)增加胃黏液含量，替普瑞酮可增加胃黏膜黏液中黏蛋白的合成和分泌、提高胃黏膜中氨基己糖含量[18]。(2)促進一氧化氮的合成，抑制酒精、非甾體類抗炎藥等有害因素對胃黏膜造成的損傷。替普瑞酮通過提高iNOS的活性，增加一氧化氮的合成[19]。(3)增加胃黏膜血流量，改善胃黏膜微循環(huán)[20]。

綜上所述，替普瑞酮可明顯提高Hp根除率，通過增強胃黏膜的各級防御機制對胃黏膜進行修復，另外，替普瑞酮不良反應較少。當然，本研究樣本含量有限，隨訪時間不長，相關結論有待多中心、大樣本研究去證實。