(1.眉山藥科職業(yè)學(xué)院 藥學(xué)系，四川 眉山 620200；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，江西 南昌 330006)

近年來(lái)，隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛使用尤其是不合理使用，細(xì)菌耐藥問(wèn)題逐漸成為影響人類(lèi)健康的主要問(wèn)題之一。多重耐藥(multidrug-resistant，MDR)是指對(duì)在抗菌譜范圍內(nèi)的3類(lèi)或3類(lèi)以上抗菌藥物不敏感(包括耐藥和中介)。MDR主要發(fā)生于革蘭陰性桿菌，常見(jiàn)細(xì)菌有：腸桿菌科細(xì)菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等(acinetobacter baumannii)[1]。鮑曼不動(dòng)桿菌是自然界最常見(jiàn)的非發(fā)酵革蘭陰性桿菌之一，易在住院患者皮膚、呼吸道等部位定植，是危重患者感染的重要病原菌[2]。MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染尚缺少有效的治療藥物，抗菌藥單藥治療的療效往往不佳，多需要聯(lián)合用藥[1]。替加環(huán)素(tigecycline)是第一個(gè)甘氨酰胺類(lèi)抗生素，在當(dāng)前臨床應(yīng)用的抗菌藥物中，是抗菌譜最廣的藥物之一，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有抗菌活性。本文介紹并分析1例應(yīng)用替加環(huán)素抗感染的MDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染患者抗感染治療的全過(guò)程，探討替加環(huán)素在MDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染患者中的應(yīng)用療效，可為臨床醫(yī)師、藥師抗感染提供思路。

1 臨床資料

1.1 病史摘要

患者，男，84歲，以“咳嗽、咳痰，呼吸困難2月”為主訴，于2016年6月23日入住南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院ICU?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0年，否認(rèn)藥物食物過(guò)敏史。外院行氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，使用莫西沙星、比阿培南抗感染。之后患者病情有所好轉(zhuǎn)，間斷脫機(jī)，但肺部炎癥未完全吸收。現(xiàn)患者病情再次加重，痰培養(yǎng)示：MDR鮑曼不動(dòng)桿菌。體格檢查：T38.5℃，P114次/min，R28次/min，Bp142/62mmHg，SpO295%，APACHEⅡ=16分。神志清楚，精神萎靡，口唇發(fā)紺，呼吸急促，氣管切開(kāi)套管給氧中。聽(tīng)診兩肺呼吸音低，可聞及濕性啰音。血常規(guī)示：WBC13.2×109·L-1，NEUT%68.5%，PCT1.0ng·ml-1，肝腎功能無(wú)異常。胸部CT示：慢性支氣管炎伴兩肺炎癥，右肺中葉少許支擴(kuò)伴感染，兩側(cè)胸腔積液。入院診斷：肺部感染，慢性支氣管炎，高血壓。

1.2 主要治療經(jīng)過(guò)

(1)患者入院后依據(jù)病史資料并結(jié)合實(shí)際情況，給予替加環(huán)素(100mg，ivgtt，q12h)聯(lián)合頭孢噻肟/舒巴坦(4.5g，ivgtt，q12h)抗感染治療。(2)入院第6d，患者呼吸平穩(wěn)，吸出中等量黃白粘痰，無(wú)發(fā)熱。血常規(guī)示：WBC11.5×109·L-1，NEUT%68.2%。痰培養(yǎng)及藥敏示：MDR鮑曼不動(dòng)桿菌(3+)。臨床醫(yī)師分析：雖然患者痰液培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌，但病情穩(wěn)定，無(wú)發(fā)熱等感染癥狀，血象有下降趨勢(shì)，考慮鮑曼不動(dòng)桿菌為定植菌。故繼續(xù)維持當(dāng)前抗感染方案。(3)入院第8d，患者血象稍高，胸部DR示：兩肺紋理增多，見(jiàn)散在小片模糊影，與6月23日相比，明顯減少。臨床醫(yī)師結(jié)合當(dāng)前患者癥狀體征及其他輔助檢查資料，并與入院時(shí)的情況相比較，考慮當(dāng)前抗感染方案有效。且頭孢噻肟/舒巴坦和大劑量替加環(huán)素已連續(xù)使用8d，故予以停用頭孢噻肟/舒巴坦，替加環(huán)素減量為(50mg，q12h)。(4)入院第9d，患者出現(xiàn)嗆咳反射差，并吸出大量黃白黏痰，無(wú)發(fā)熱。兩肺聽(tīng)診呼吸音低，可聞及濕性啰音。血常規(guī)示：WBC14.6×109·L-1，NEUT%68.1%。痰培養(yǎng)及藥敏示：MDR鮑曼不動(dòng)桿菌(3+)。臨床醫(yī)師分析：患者昨日停用頭孢噻肟/舒巴坦，替加環(huán)素減量后，血象升高，癥狀加重，病情有進(jìn)展趨勢(shì)，結(jié)合今日痰培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌，考慮鮑曼不動(dòng)桿菌為感染菌。加用頭孢哌酮/舒巴坦(3g，ivgtt，q8h)聯(lián)合替加環(huán)素抗感染治療。(5)入院第13d，患者病情較前好轉(zhuǎn)，肺部感染有所控制，無(wú)發(fā)熱。血常規(guī)示：WBC10.2×109·L-1，NEUT%62.5%。無(wú)明顯呼吸窘迫，氧合滿意。臨床醫(yī)師分析：患者目前病情好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)熱等感染癥狀，WBC、NEUT%等感染相關(guān)指標(biāo)基本正常，提示當(dāng)前抗感染方案有效。又考慮ICU長(zhǎng)期暴露于廣譜抗菌藥物環(huán)境中，耐藥菌定植現(xiàn)象嚴(yán)重，為防止患者再一次感染，可轉(zhuǎn)至普通病房進(jìn)一步治療。

2 討論

2.1 MDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染的判斷

臨床標(biāo)本(特別是痰液標(biāo)本)分離得到MDR鮑曼不動(dòng)桿菌應(yīng)首先區(qū)分是定植菌還是感染菌，定植菌無(wú)抗菌藥物使用指征，而感染菌必須得到及時(shí)有效的抗感染治療，這是抗感染治療的關(guān)鍵。鮑曼不動(dòng)桿菌初始治療不充分或延遲治療，會(huì)增加患者死亡率[3]。文獻(xiàn)報(bào)道，MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染有6個(gè)獨(dú)立的的危險(xiǎn)因素，包括：機(jī)械通氣，之前住院，ICU住院超過(guò)一個(gè)月，之前使用過(guò)碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)和甲硝唑抗生素[4]。區(qū)分定植菌還是感染菌，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果及抗菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)合細(xì)菌感染的一般表現(xiàn)、臨床癥狀、影像學(xué)特點(diǎn)、宿主因素等進(jìn)行綜合考慮[5]。

該患者因重癥肺部感染于外院ICU住院2個(gè)月，期間呼吸機(jī)輔助通氣、碳青霉烯類(lèi)抗感染治療，病情好轉(zhuǎn)后再次加重轉(zhuǎn)入南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院ICU，痰培養(yǎng)示鮑曼不動(dòng)桿菌，這些特點(diǎn)說(shuō)明患者具有感染鮑曼不動(dòng)桿菌的危險(xiǎn)因素?；颊呷朐呵?，痰培養(yǎng)示MDR鮑曼不動(dòng)桿菌，結(jié)合患者體溫上升、血象升高、胸部CT結(jié)果及替加環(huán)素聯(lián)合頭孢噻肟/舒巴坦抗感染效果好，可判斷此次MDR鮑曼不動(dòng)桿菌為感染菌?；颊呷朐汉蠼o予抗感染治療后第6d，痰培養(yǎng)示MDR鮑曼不動(dòng)桿菌(3+)，但當(dāng)日患者病情穩(wěn)定，無(wú)發(fā)熱，臨床癥狀改善，血象無(wú)明顯升高，考慮鮑曼不動(dòng)桿菌為定植菌。入院第9d，再次痰培養(yǎng)示MDR鮑曼不動(dòng)桿菌(3+)，在停用頭孢噻肟/舒巴坦，替加環(huán)素減量后，血象升高，癥狀加重，病情有進(jìn)展趨勢(shì)，增加頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素抗感染，病情好轉(zhuǎn)至普通病房繼續(xù)治療，考慮此次鮑曼不動(dòng)桿菌為感染菌。

2.2 替加環(huán)素在MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染中的選擇

替加環(huán)素是第一個(gè)甘氨酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)除銅綠假單胞菌和變形桿菌外的細(xì)菌均具有抗菌活性，適用于18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜腹腔感染和社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)等。一項(xiàng)在全球?yàn)槠?0年的替加環(huán)素評(píng)價(jià)與監(jiān)督試驗(yàn)(TEST)顯示，40%分離的鮑曼不動(dòng)桿菌為MDR細(xì)菌，體外實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌敏感較高的抗菌藥物為米諾環(huán)素(84.5%，14178/16778)和亞胺培南(80.0%，3037/3795)[6]。我國(guó)CAP病原菌以非發(fā)酵菌為主，其中鮑曼不動(dòng)桿菌最常見(jiàn)，2014年CHINET監(jiān)測(cè)結(jié)果示[7]，8769株不動(dòng)桿菌屬中93%為鮑曼不動(dòng)桿菌，該菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥率>60%，多粘菌素為0.2%，替加環(huán)素為9.7%，頭孢哌酮/舒巴坦為37.7%，阿米卡星為47.4%，米諾環(huán)素為49.7%，其他抗菌藥物耐藥率多在50%以上。該監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，在我國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多粘菌素、替加環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率比較低，對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥嚴(yán)重。目前我國(guó)對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的治療是個(gè)難題，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氣管插管5d后，MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的發(fā)生率達(dá)到86%，APACHEⅡ>18分，死亡率明顯增高[8]。Park GC研究報(bào)告顯示多粘菌素與多尼培南的聯(lián)用治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌重癥患者比替加環(huán)素與多尼培南聯(lián)用具有更好的協(xié)同殺菌效果[9]，該試驗(yàn)表明多粘菌素在治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染方面療效可能優(yōu)于替加環(huán)素，但多粘菌素在我國(guó)至今尚未獲批準(zhǔn)，因而無(wú)法選擇該藥去治療鮑曼不動(dòng)桿菌所致的感染，因此，在臨床實(shí)踐中，面對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染可選擇的藥物并不多，而單藥治療的療效往往不佳，多需要聯(lián)合用藥，常常選擇以替加環(huán)素和(或)含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合?！癕DR中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)”指出，替加環(huán)素為治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的基礎(chǔ)藥物，故臨床上在治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的危重患者，替加環(huán)素仍可作為首選[10]。

該患者入院前及入院第9d，痰培養(yǎng)均提示MDR鮑曼不動(dòng)桿菌，結(jié)合患者臨床資料，判斷MDR鮑曼不動(dòng)桿菌為感染菌，都采用替加環(huán)素和含舒巴坦的復(fù)合制劑聯(lián)合抗感染，具體為：替加環(huán)素(100 mg，q12h)聯(lián)合頭孢噻肟/舒巴坦(4.5 g，q12h)和替加環(huán)素(50 mg，q12h)聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦(3 g，q8h)。其后，患者體溫及其他感染癥狀逐漸減輕，WBC、NEUT%等感染指標(biāo)逐漸下降，表明用該方案治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染療效比較好。

2.3 超劑量替加環(huán)素在XDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染中的應(yīng)用

替加環(huán)素藥品說(shuō)明書(shū)中推薦的給藥方案為：50 mg，q12h(首劑100 mg)。而該患者入院前6d替加環(huán)素給藥方案為100 mg，q12h，屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，取得較好的臨床療效，分析原因如下：替加環(huán)素為時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，并具有中至長(zhǎng)時(shí)間的(post antibiotic effect，PAE)，因此，其PK/PD的評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC/MIC。該藥具有較好的線性藥代動(dòng)力學(xué)，隨著給藥劑量增加，AUC值增加，較高劑量具有更好的臨床效應(yīng)。有研究表明，按現(xiàn)有說(shuō)明書(shū)的用量，替加環(huán)素對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)的療效不如亞胺培南，但當(dāng)劑量加倍后兩組療效無(wú)明顯差別[11]。在一個(gè)3期臨床試驗(yàn)中[12]，常規(guī)劑量替加環(huán)素治療VAP相比亞胺培南未顯示出明顯療效。有專(zhuān)家建議增加替加環(huán)素每日劑量來(lái)治療嚴(yán)重MDR細(xì)菌感染[13]。

該患者入院即給予超劑量替加環(huán)素抗感染治療，其后，患者感染相關(guān)指標(biāo)，臨床癥狀等都得到了明顯的改善，提示抗感染治療有效。有臨床研究資料顯示超劑量替加環(huán)素治療是有效的，并具有良好的耐受性[14]，超劑量替加環(huán)素被認(rèn)為可能是VAP患者生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。

2.4 MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的聯(lián)合治療

臨床上，MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染常見(jiàn)于危重患者，抗感染治療除了考慮病原菌的敏感性、感染部位及嚴(yán)重程度外，還應(yīng)結(jié)合患者病理生理狀況，利用藥物的PK/PD進(jìn)行綜合個(gè)體化治療。目前主張對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌采取聯(lián)合用藥，多靶點(diǎn)的抗感染策略[16,17]。一項(xiàng)回顧性分析研究表明，APACHEⅡ?yàn)?0.1，至少接受7d治療，以替加環(huán)素為基礎(chǔ)和以舒巴坦復(fù)合制劑為基礎(chǔ)治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染的臨床療效相似[18]。目前臨床上以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，主要聯(lián)合含舒巴坦的復(fù)合制劑、碳青霉烯類(lèi)抗生素、喹諾酮類(lèi)抗生素或氨基糖苷類(lèi)中的一種。對(duì)于個(gè)別嚴(yán)重耐藥又威脅生命的感染，也有三個(gè)藥聯(lián)合應(yīng)用的個(gè)案，盡量減少單用一種藥[19]。

結(jié)合該患者抗感染治療經(jīng)過(guò)，患者入院后，立即給予替加環(huán)素聯(lián)合頭孢噻肟/舒巴坦抗感染?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，停用頭孢噻肟/舒巴坦，患者病情出現(xiàn)反復(fù)，再次痰培養(yǎng)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌，聯(lián)合使用頭孢哌酮/舒巴坦后，患者病情控制。Kim等研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥與多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染療效相當(dāng)，臨床提倡聯(lián)合用藥比單一用藥效果好[20]。

3 總結(jié)

本文通過(guò)介紹并分析1例應(yīng)用替加環(huán)素抗感染的MDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染患者抗感染治療的經(jīng)過(guò)，表明替加環(huán)素治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染療效較好。由于本病例分析樣本較小，故今后尚需開(kāi)展大樣本的臨床研究去進(jìn)一步證實(shí)替加環(huán)素在鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染患者中的療效。同時(shí)，為了達(dá)到增加療效，延緩敏感菌對(duì)替加環(huán)素耐藥的目的，可提高替加環(huán)素給藥劑量和聯(lián)合使用其他對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌敏感的抗菌藥物。