王 玲，張玉玨，楊曉娟

(蘭州市第一人民醫(yī)院兒科，蘭州 730050)

特異性皮炎(AD)是一種兒童時(shí)期常見的炎性皮膚病。與沒有病史的兒童相比，AD患兒更可能發(fā)生其他特應(yīng)性的疾病，比如食物過(guò)敏[1-4]。研究表明，AD患者中IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏的發(fā)生率范圍為15%～40%[5-8]。食物的過(guò)敏反應(yīng)常常與AD一起發(fā)生，但是對(duì)食物的過(guò)敏反應(yīng)是否有助于AD體征和癥狀或者臨床的診斷至今未有明確的答案。由食物過(guò)敏而引起的蕁麻疹能夠引起AD的惡化，由于組胺的釋放，患者的瘙癢和由此產(chǎn)生的刮擦可能加劇現(xiàn)有的皮膚損傷[9-10]。臨床上，一般使用抗原致敏措施來(lái)篩選食物過(guò)敏，然而，基于陽(yáng)性篩查試驗(yàn)中，對(duì)特定食物敏感的患者在食物挑戰(zhàn)中，大于50%的患者不會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，突出致敏并不表明臨床食物過(guò)敏的存在[11-12]。由于食物挑戰(zhàn)是耗時(shí)且具有潛在的危險(xiǎn)，所以確定血清sIgE濃度是否有利于診斷至關(guān)重要。已有研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)敏測(cè)試的假陽(yáng)性率很高[13]，364例患兒中有89%發(fā)生了消極的食物挑戰(zhàn)[14]。然而，AD患者中特異性IgE的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不清楚。故在本研究中，旨在檢測(cè)AD患者的sIgE濃度能否預(yù)測(cè)臨床過(guò)敏的發(fā)生并評(píng)估吡美莫司和載劑組治療組患者食物過(guò)敏的發(fā)展。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

于2012—2013年在蘭州市第一人民醫(yī)院皮膚科門診招募患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡在3～18個(gè)月；(2)入組前診斷為AD不超過(guò)3個(gè)月；(3)患者至少有輕微的疾病活動(dòng)，如IGA評(píng)分≥2；(4)受試者可以有診斷為AD、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎或哮喘病史的父母或兄弟姐妹，但除了AD以外沒有其他的特應(yīng)性病癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)在首次應(yīng)用研究藥物之前7d內(nèi)接受治療的患者；(2)已知或懷疑患者服用了影響AD的局部或全身藥物。在隨機(jī)化之前允許使用局部皮質(zhì)類固醇。

共327例患者被隨機(jī)分組，324人接受至少1劑研究藥物并納入安全人群，318人至少有1項(xiàng)基線后效力測(cè)量，并被納入意向治療(Intent to treat，ITT)人群?；颊咧心行?01人(62.0%)、女性123人(38.0%)，平均年齡為7.6個(gè)月的嬰兒(7.6±3.8個(gè)月)，為大部分患有輕至中度AD(92%，IGA評(píng)分2或3)，TBSA平均值為17.5，EASI的平均值為6.4。

1.2 方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)方法 將研究過(guò)程分為兩個(gè)階段：第一階段是為期24個(gè)月的隨機(jī)雙盲(DB)控制階段(安慰劑霜與1%吡美莫司乳膏)，第二階段是開放標(biāo)簽(OL)階段，合格患者接受1%吡美莫司乳膏治療12個(gè)月，若無(wú)效則給予局部類固醇藥物。研究期間最多計(jì)劃20次隨訪(電話隨訪、上門隨訪和門診隨訪)：1次篩查訪視，1次基線訪視，其后定期間隔數(shù)周隨訪，OL階段最多6次訪問。在DB階段，使用逐步治療計(jì)劃，其中干性皮膚給予潤(rùn)膚劑，若有瘙癢或其他AD癥狀，則加入研究藥物(1%吡美莫司乳膏或載劑乳膏)。所有完成DB階段并且沒有明確診斷為哮喘的患者納入OL階段，并給予1%吡美莫司乳膏，必要時(shí)給予皮質(zhì)類固醇(TCS)治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，測(cè)定患者的sIgE，且對(duì)sIgE值進(jìn)行食物過(guò)敏ROC分析[15]。

整個(gè)研究過(guò)程中監(jiān)測(cè)包括食物過(guò)敏在內(nèi)的過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)展，實(shí)驗(yàn)方案經(jīng)醫(yī)院研究中心倫理道德委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，并獲得監(jiān)護(hù)人的書面知情同意書。

1.2.2評(píng)估AD嚴(yán)重程度 每次就診或隨訪時(shí)均對(duì)患者的AD嚴(yán)重程度進(jìn)行IGA量表評(píng)估，其中評(píng)估分?jǐn)?shù)表示如下：0無(wú)、1微小的疾病、2輕微的疾病、3中度疾病、4嚴(yán)重的疾病、5疾病非常嚴(yán)重。另外，每次訪視時(shí)計(jì)算總體表面積的影響(0%～100%的比例)與濕疹面積和嚴(yán)重度指數(shù)(EASI)[16]。

1.2.3評(píng)估IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏 采用Thompson和Hanifin的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有入選患者的食物過(guò)敏進(jìn)行了診斷，其結(jié)果分為確定的(>25分)、很可能的(16～25分)或可能的(5～15分)食物過(guò)敏[17]。主要標(biāo)準(zhǔn)(15分)包括食物攝取后出現(xiàn)唇部或面部腫脹、蕁麻疹、惡心、嘔吐、喘息或呼吸窘迫。次要標(biāo)準(zhǔn)(5分)在暴露于相同的食物時(shí)反復(fù)反應(yīng)，在攝取食物30min內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。在研究期間發(fā)生的可能的、很可能的或確定的食物過(guò)敏被報(bào)告為不良事件，并且記錄所懷疑食物以及分級(jí)類別。在隨訪期間，通過(guò)靜脈穿刺對(duì)患者的血液進(jìn)行牛奶、花生、小麥、海鮮混合物(鱈魚、蝦、金槍魚、三文魚和藍(lán)貽貝)、蛋清和大豆的總IgE和sIgE的測(cè)定。

1.2.4統(tǒng)計(jì)方法 檢測(cè)限為0.1kU/L、定量下限為0.35kU/L。sIgE的數(shù)值是通過(guò)在大齡兒童(分別為花生14kU/L、牛奶15kU/L和蛋清7kU/L)中公布的90%陽(yáng)性預(yù)測(cè)值來(lái)選擇的，并且確定新的檢測(cè)點(diǎn)(花生5kU/L、牛奶5kU/L和蛋清2kU/L)，對(duì)于海鮮、小麥和大豆，檢測(cè)限為0.35kU/L[18]。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SAS 8.2和9.1.3(SAS Institute，Inc，Cary，NC)進(jìn)行。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)，P<0.050被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)并對(duì)2個(gè)治療組之間食物過(guò)敏患者的百分比進(jìn)行比較[19]。對(duì)于每種食物過(guò)敏，使用邏輯回歸模型研究sIgE與食物過(guò)敏之間的關(guān)系[20]。

2 結(jié)果與分析

2.1 過(guò)敏患者及其發(fā)展

在OL階段結(jié)束時(shí)，有15.9%的患者發(fā)生食物過(guò)敏。首次診斷食物過(guò)敏的平均時(shí)間為333d，中位數(shù)為152d。在ITT人群中，最常見的食物過(guò)敏是花生、牛奶和蛋清，分別占6.7%、4.3%和4.0%[17]。在OL結(jié)束時(shí)，只有0.4%的患者對(duì)海產(chǎn)品產(chǎn)生過(guò)敏，0.3%的患者對(duì)小麥過(guò)敏，對(duì)大豆有0.4%的患者發(fā)生了過(guò)敏，食物過(guò)敏百分比隨著時(shí)間的推移而下降。在OL結(jié)束時(shí)，發(fā)生哮喘的患者占10.7%、過(guò)敏性結(jié)膜炎的占14.1%、過(guò)敏性鼻炎的占22.6%。

2.2 食物過(guò)敏、AD嚴(yán)重程度和AD治療之間的關(guān)系

在本研究結(jié)束時(shí)，發(fā)生1種或多種食物過(guò)敏的患者百分比隨著基線時(shí)AD嚴(yán)重程度的IGA增加而增加(圖1A)。其中，1種、2種和3種或更多的食物過(guò)敏患者的相對(duì)比例沒有隨著嚴(yán)重程度的增加而改變，對(duì)1種食物的過(guò)敏仍然是最常見的，僅有3.7%的患者對(duì)3或4種食物過(guò)敏?；€IGA評(píng)分增加的患者中，OL結(jié)束時(shí)測(cè)量的牛奶、蛋和花生的總血清IgE和sIgE也增加(圖1B和1C)。

DB組末期食物過(guò)敏患者的比例無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(吡美莫司組為16.2%、載劑組為13.8%，P>0.05)。同樣，在OL階段結(jié)束時(shí)，組間比例沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(吡美莫司組為17.4%、溶媒組為14.6%，P>0.05)，在此期間所有患者接受1%吡美莫司的治療。

A 1種或多種食物過(guò)敏患者按基線IGA評(píng)分分組的頻率

B AD嚴(yán)重程度(通過(guò)基線IGA評(píng)分)與平均總IgE的關(guān)系

C 通過(guò)基線IGA評(píng)分對(duì)過(guò)敏原特異性IgE測(cè)量圖1 AD嚴(yán)重程度和在OL結(jié)束時(shí)的食物過(guò)敏數(shù)據(jù)

2.3 sIgE與食物過(guò)敏的關(guān)系

牛奶、花生、蛋清和海產(chǎn)品混合物的基線sIgE值與這些食物發(fā)生過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有相關(guān)性(表1)。AD的嚴(yán)重程度較高(IGA)也可以預(yù)測(cè)食物過(guò)敏的發(fā)生(表2)。小麥和大豆基線sIgE水平對(duì)預(yù)測(cè)這些食物的臨床過(guò)敏沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，部分原因可能是由于這些過(guò)敏患者數(shù)量較少，大豆和小麥過(guò)敏原在體外測(cè)試中表現(xiàn)不佳所致(表1)。年齡組不包括在牛奶的回歸分析中，因?yàn)闆]有大于12月齡的確定的牛奶過(guò)敏患者。6種食物的sIgE決策水平在OL結(jié)束時(shí)發(fā)展為確定性食物過(guò)敏的概率。即使選擇ImmunoCAP檢測(cè)(100 k/L)定量上限的sIgE截?cái)嘀担l(fā)生臨床食物過(guò)敏的患者可能性都不會(huì)達(dá)到0.9。事實(shí)上，大多數(shù)食物的這個(gè)概率并沒有達(dá)到0.5(圖2)。

表1 食物過(guò)敏的Logistic回歸分析

表2 花生、牛奶和蛋過(guò)敏的Logistic回歸分析

圖2 通過(guò)簡(jiǎn)單的對(duì)數(shù)模型估計(jì)患有對(duì)食物過(guò)敏患者的概率

通過(guò)探索危險(xiǎn)因素，包括基線sIgE水平、基線IGA評(píng)分(AD嚴(yán)重度)、基線治療組和基線年齡組作為解釋變量來(lái)檢查食物過(guò)敏的發(fā)展(表3)。sIgE基線以上患者發(fā)生牛奶、雞蛋和花生過(guò)敏的比值比范圍在2～11之間，而基線sIgE患者的基線值低于截?cái)嘀怠４送?，基線IGA評(píng)分是花生和雞蛋過(guò)敏的具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的風(fēng)險(xiǎn)因子。對(duì)于臨床有用的sIgE檢測(cè)，需要具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，還通過(guò)使用在基線或DB結(jié)束時(shí)測(cè)量的sIgE來(lái)確定其性能特征(表3)?；€sIgE的陰性預(yù)測(cè)值(NPVs)對(duì)于所有測(cè)試的判斷點(diǎn)(范圍為0.94～1.00)和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)均較低，所有值均小于等于0.3。ROC值下的面積顯示，基線sIgE預(yù)測(cè)花生、牛奶和蛋清的食物過(guò)敏的發(fā)生率較準(zhǔn)確，但不適用于海鮮、小麥或大豆(假設(shè)所有失訪患者都沒有食物過(guò)敏)(圖3)。

表3 食物過(guò)敏癥的表現(xiàn)特征

圖3 基線特異性IgE的ROC曲線

3 討論

在本隨機(jī)雙盲的研究中，327例患兒中，大于15.9%的AD患兒發(fā)生1種或多種IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏。本研究納入了所有在基線時(shí)無(wú)食物過(guò)敏史的AD患者，并隨訪其發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)期間，食物過(guò)敏的發(fā)展低于許多研究報(bào)道的范圍，這很可能是因?yàn)樵撗芯空心嫉膵雰褐饕禽p度至中度AD(92%)[21-22]。有研究顯示，在91 642名0～17歲兒童的前瞻性問卷調(diào)查中，過(guò)去12個(gè)月發(fā)生食物過(guò)敏的患者中，15.1%的患者患有AD，其中67%有輕微AD、26%的患有中度AD[23]。與其他研究一樣，對(duì)花生、牛奶和蛋清過(guò)敏最為常見，3.9%～6.6%的患者對(duì)花生過(guò)敏。本研究中，患者對(duì)小麥和大豆過(guò)敏的比率差別很大，但是在AD兒童和青少年的臨床研究中，報(bào)道的比率高達(dá)30%[24]。

sIgE檢測(cè)廣泛用于篩查AD患者潛在的食物過(guò)敏。已有研究顯示，母體和環(huán)境因素在第一年影響IgE的敏化模式，可能這種早期的致敏作用加劇了高危嬰兒發(fā)生食物過(guò)敏的幾率[25]。本研究中使用的sIgE新的檢測(cè)限，NPV較高，尤其是花生、蛋清和牛奶。因此，具有低于這些臨界值的sIgE水平的輕度AD的患者將不可能具有或發(fā)展這些特異性過(guò)敏，并且不會(huì)受益于食物挑戰(zhàn)或消除飲食。同樣，由測(cè)試決定點(diǎn)所定義的升高的sIgE對(duì)于食物過(guò)敏具有非常低的PPV，對(duì)于基線和DB階段結(jié)束時(shí)的sIgE值都是如此。海鮮、小麥和大豆的PPV特別低，其他研究也發(fā)現(xiàn)sIgE對(duì)于這些食物的過(guò)敏反應(yīng)是無(wú)法預(yù)測(cè)的[26]。因此，盡管牛奶、雞蛋和花生中顯示的sIgE有所增加，其過(guò)敏發(fā)生的可能性增加，但是我們的數(shù)據(jù)不支持使用sIgE測(cè)試來(lái)診斷對(duì)該食物有反應(yīng)史的受試者食物過(guò)敏的發(fā)生[2]。在患有特應(yīng)性反應(yīng)家族史的AD嬰兒中，15.9%的患者在3年內(nèi)出現(xiàn)食物過(guò)敏。雖然花生、牛奶和蛋清過(guò)敏在這個(gè)患者群體中是常見的，但是對(duì)海鮮、大豆和小麥的過(guò)敏是相當(dāng)罕見的，即使在高風(fēng)險(xiǎn)人群中也是如此。這項(xiàng)關(guān)于AD患兒食物過(guò)敏發(fā)展的研究結(jié)果并不支持將這些嬰兒的sIgE檢測(cè)作為食物挑戰(zhàn)的診斷替代品，并且應(yīng)該適當(dāng)?shù)淖柚箖嚎漆t(yī)生僅以sIgE水平為基礎(chǔ)來(lái)規(guī)定食物中消除膳食。◇