冰丹 王洪陽 謝林怡 關(guān)靜 蘭蘭 韓冰王大勇 王秋菊*

1解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科解放軍耳鼻咽喉研究所(北京100853)

2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(武漢430030)

聽神經(jīng)?。ˋuditory Neuropathy,AN）是一種特殊的聽覺信息傳導(dǎo)、處理障礙性疾病，患者主要表現(xiàn)為聽到聲音卻無法完全理解或分辨聲音的含義，這是因?yàn)槁曇粜畔㈦m然可以通過外中耳正常傳遞至內(nèi)耳（聽得到），但聽覺上行傳導(dǎo)通路中的內(nèi)耳毛細(xì)胞、神經(jīng)突觸、聽神經(jīng)纖維、螺旋神經(jīng)元甚或更高級聽覺中樞功能異常，導(dǎo)致時域信息失同步化，不能被中樞正確感知理解（聽不清、聽不懂）。從新生兒到成年期均可發(fā)病[1-4]，以嬰幼兒和青少年受累更為常見。

AN的診斷一方面基于患者“聽得見而聽不懂”的主訴，但更重要的是聽力學(xué)證據(jù)，包括聽性腦干反應(yīng)誘發(fā)電位(Auditory Brainstem Response,ABR)、耳聲發(fā)射(Otoacoustic Emission,OAE)、耳蝸微音電位(Cochlear Microphonics,CM)、純音聽閾、聲導(dǎo)抗和安靜或噪聲環(huán)境下的語音感知等。如能可靠地測得純音聽力圖，典型AN患者常表現(xiàn)為低頻下降型曲線。但實(shí)際上，各種類型聽力圖、各種程度聽力損失，都可能出現(xiàn)。隨著病程的延長，聽閾是否長期穩(wěn)定還是出現(xiàn)改善抑或惡化？這方面的報道較少，結(jié)果也存在較大差異[5]。本研究旨在闡明AN患者純音聽閾隨病程變化的關(guān)聯(lián)性，以幫助臨床AN患者預(yù)后的咨詢與評估。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

本研究對1995年7月至2017年12月之間連續(xù)就診于解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科的聽神經(jīng)病患者進(jìn)行回顧性分析。聽神經(jīng)病患者的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：1）OAE和/或耳蝸微音電位（CM）正?；蜉p度改變；2）ABR未引出或嚴(yán)重異常。如患者有如下情況將予以排除：1）缺乏純音聽閾檢測結(jié)果；2）影像學(xué)檢查顳骨CT掃描或顱腦MRI顯示中、內(nèi)耳結(jié)構(gòu)畸形或橋小腦角占位性病變；3）溫度敏感型AN。

1.2 聽力圖分型及聽力嚴(yán)重程度分級

在隔聲屏蔽室內(nèi)采用GB/T 16296-1996方法進(jìn)行純音聽閾檢測。測聽儀器為美國GSI-61(Version 2.80)，頭戴式耳機(jī)型號為TDH-39，骨導(dǎo)震動器B71。

聽力圖分為五種類型：上升型（250-500Hz平均聽閾較4-8kHz高20dB），下降型（4-8kHz平均聽閾較250-500Hz高20dB），平坦型（全頻范圍聽閾相近，平均聽閾不超過80dB HL），全聾型（全頻范圍聽閾相近，平均聽閾超過80dB HL）和不規(guī)則類型（不符合上述四種類型的其他聽力圖）。聽力損失程度分為：輕度（25-40dB HL）、中度（41-60dB HL）、重度（61-80dB HL）和極重度（81dB HL及以上）。

1.3 隨訪

對每一位聽神經(jīng)病患者均進(jìn)行建檔隨訪，包括定期電話隨訪（一年一次）和不定期門診復(fù)診隨訪[6]。根據(jù)初次檢測和末次隨訪獲取的聽力學(xué)結(jié)果，分為惡化型（一耳至少三個頻率聽力下降>10dB）、改善型（一耳至少三個頻率聽力上升>10dB）和保持型（一耳聽力波動>10dB的頻率≤2個）。惡化型者又根據(jù)隨訪期內(nèi)是否有聽力改善階段分為波動惡化型和典型惡化型。

1.4 統(tǒng)計分析

純音聽閾與發(fā)病年齡及病程的相關(guān)性由線性回歸模型評估并進(jìn)行曲線擬合。所有P值均為雙尾，當(dāng)P<0.05時表明有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。所有統(tǒng)計分析均使用易侕軟件（www.empowerstats.com,X&Ysolutions,inc.Boston MA）與R軟件（http://www.R-project.org）進(jìn)行。

2 結(jié)果

本研究中共有389名AN患者符合納排標(biāo)準(zhǔn)，性別差異不顯著，男性占50.9%（198/389）。起病年齡0-40歲，平均年齡12.6±7.3歲，從圖1可看出起病年齡有兩個高峰，一為3歲以內(nèi)，一為青春期前后。92.5%（360/389）為雙側(cè)AN，29例單側(cè)AN中有15例對側(cè)聽力正常，其余14例為對側(cè)感音神經(jīng)性聽力損失。共有749耳納入統(tǒng)計分析。初次測得的聽力圖包含各種類型，以上升型最多，占50.6%（379/749），其次為不規(guī)則型（占24.3%，182/749）和全聾型（占10.9%，82/749），平坦型占8.8%（66/749），下降型僅為4.8%（36/749），尚有0.5%（4耳）為正常聽力。輕度及以下聽力損失占39.3%（294耳），中度聽損占32.7%（245耳），重度聽損占13.9%（104耳），極重度占14.2%（106耳）。

圖1 聽神經(jīng)病患者年齡分布Fig.1 Age distribution of auditory neuropathy patients

有隨訪的純音聽閾結(jié)果者，共有94例，隨訪期從2月-20年不等，隨訪期小于1年者6例，1-2年者14例。惡化型者平均隨訪期6.3±4.8年，占56.0%（51/94），保持型者平均隨訪期4.1±4.4年，占23.1%（23/94），改善型者平均隨訪期5.5±4.6年，占20.9%（20/94）。如僅納入隨訪兩年以上的AN患者，惡化型者比例上升至60.8%（45/74），保持型和改善型比例分別下降至21.6%（16/74）和17.6%（13/74），呈現(xiàn)出隨著隨訪時間延長，聽力惡化比例增高的趨勢。圖2、3、4、5分別呈現(xiàn)的是典型惡化型、波動惡化型、改善型和保持型患者的隨訪聽力圖變化情況。

圖2 典型惡化型AN患者隨訪期間聽力圖變化Fig.2 The audiogram changes during follow-up in typical deteriorating type ofAN patients

圖2 顯示的是編號為AN86患者隨訪12年過程中的聽力逐漸惡化的表現(xiàn)。雙耳初次檢測時雙耳聽閾基本對稱，為平坦型聽力損失，低頻處損失較高頻區(qū)略嚴(yán)重。2年后高頻聽力回升，中低頻保持原狀，成為典型上升型聽力曲線；隨訪到第10年時，各頻率聽力均有所下降，左側(cè)變化幅度相對明顯；時隔一年之后，右耳全頻聽力劇降成全聾型，左耳與前一年持平；至最近一次隨訪（第12年），雙耳均未再有進(jìn)一步變化。灰色柱表示初次檢測與末次隨訪之間的聽閾改變呈惡化狀態(tài)。

圖3 波動惡化型AN患者隨訪期間聽力圖變化。Fig.3 The audiogram changes during follow-up in fluctuating deterioration type ofAN patients

圖3 顯示的是編號為AN24患者隨訪17年的聽力波動性下降的情況。隨訪5年時，患者雙耳聽閾幾乎保持不變；隨訪第七年時，雙耳聽閾改善，左耳尤甚。但至隨訪第14-16年時，聽閾回落；最近一次隨訪（第17年）時，低頻聽力進(jìn)一步惡化，高頻聽力則有所回升。灰色和白色柱顯示初次檢測與末次隨訪之間的聽閾差距。灰色柱表示惡化，白色柱表示改善。

圖4 改善型AN患者隨訪期間聽力圖變化Fig.4 The audiogram changes during follow-up in improving type ofAN patients

圖4 顯示的是編號為AN7患者隨訪9年的聽力圖變化情況。白色柱表示初次檢測與末次隨訪之間的聽閾改變呈改善狀態(tài)。

圖5 保持型AN患者隨訪期間聽力圖變化Fig.5 The audiogram changes during follow-up in remaining type ofAN patients

圖5顯示的是編號為AN331患者隨訪4年的聽力圖變化情況。初次測試時雙耳聽力基本對稱，以低頻下降為主。4年間，125-4000Hz聽閾波動幅度為5-15dB，8000Hz處聽閾波動幅度為15-20dB左右。

圖6 病程與聽閾的平滑曲線擬合（實(shí)線顯示聽閾隨病程變化的情況，虛線為95%CI范圍。）Fig.6 Relationship between time duration and hearing threshold(The solid line shows the hearing threshold gains as a function of average time duration.The dotted lines indicate the 95%CI range.)

圖6 描繪的是病程與聽閾的曲線擬合圖（已調(diào)整可能的混雜因素包括性別和年齡），250Hz處聽閾與病程呈直線相關(guān)，但相關(guān)性缺乏統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。500-4000Hz聽閾與AN患者病程的相關(guān)性曲線可分為兩段，轉(zhuǎn)折點(diǎn)在病程3-4年處，在該病程以內(nèi)，聽閾無明顯改變；超過該病程范圍，隨著病程延長，聽閾呈現(xiàn)逐漸惡化的趨勢。

3 討論

聽神經(jīng)病的診斷通常是基于患者滿足如下兩方面條件：耳聲發(fā)射（OAE）或耳蝸微音電位（CM）存在而同時聽覺腦干反應(yīng)（ABR）缺失或重度異常。聽閾或聽力圖對診斷AN并無特異性。本研究對具有完整純音聽閾結(jié)果的聽神經(jīng)病患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，AN患者可表現(xiàn)為任何一種聽力圖類型和聽力損失嚴(yán)重程度，經(jīng)過隨訪，不同患者可以呈現(xiàn)不同的聽力轉(zhuǎn)歸，半數(shù)以上的AN患者出現(xiàn)聽力惡化，根據(jù)曲線擬合的結(jié)果，隨著病程的延長（超過3-4年后），AN患者聽閾表現(xiàn)為逐漸變差的整體趨勢。

此前有學(xué)者對AN患者聽力學(xué)結(jié)果隨時間變化的情況進(jìn)行過報道。隨著時間的推移，患者之間存在相當(dāng)大的差異，并非表現(xiàn)出一致的變化趨勢[7]。AN亞型中有一種稱為“暫時性AN”，指代的就是部分嬰幼兒患者呈現(xiàn)AN樣聽力結(jié)果，但隨著時間推移獲得完全改善的情況。Shivashankar等[8]報道了24名AN患者中，病程短于5年者大多數(shù)聽力損失為輕度，病程超過5年者，中重度到極重度聽力損失較多。Sininger和Oba研究了59例AN患者，29%的病例表現(xiàn)出聽力波動，14%聽力明確惡化[3]。Hood L也報道AN患者呈現(xiàn)出不同的聽力轉(zhuǎn)歸[9]。Chandan和Prabhu在14名AN患者中發(fā)現(xiàn)9名聽力下降[5]。這些研究結(jié)果與本研究相吻合。但是，聽力的變化很可能并不是AN本身造成的[10]，因?yàn)锳N的病灶定位主要是內(nèi)毛細(xì)胞、突觸、聽神經(jīng)等部位，這些部位的損傷并不直接決定聽閾。聽力損失的進(jìn)展很可能與潛在病因有關(guān)，也可能與助聽器的使用相關(guān)。

聽神經(jīng)病是一大類基于癥狀表型和聽力學(xué)證據(jù)診斷的疾病的統(tǒng)稱。最近人類遺傳學(xué)和動物模型研究發(fā)現(xiàn)，聽神經(jīng)病可能涉及眾多病理生理機(jī)制，包括內(nèi)毛細(xì)胞（inner hair cell,IHC）、IHC突觸的喪失、突觸傳遞受損、螺旋神經(jīng)節(jié)病變及更高級聽覺上行傳導(dǎo)通路被破壞等。雖然聽力損失并不是AN診斷的必要條件，也非病情發(fā)生發(fā)展的必須前提或必然結(jié)果，但導(dǎo)致AN的病變也可以通過影響耳蝸機(jī)械電轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和/或外毛細(xì)胞（outer hair cell,OHCs）的耳蝸放大器功能而引起聽力損失[11]。以硫胺素缺乏相關(guān)性聽神經(jīng)病為例，當(dāng)使用缺乏硫胺素的配方奶喂養(yǎng)嬰兒，后者中的大多數(shù)都表現(xiàn)出聽神經(jīng)病樣表型，同時部分未能引出耳聲發(fā)射，表明OHC功能障礙；而在缺乏高親和力硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的小鼠研究中已證實(shí)硫胺素對內(nèi)外毛細(xì)胞均有重要作用。另一個例子是DFNB59突變導(dǎo)致的聽神經(jīng)病[12]。由DF?NB59編碼的蛋白質(zhì)pejvakin存在于內(nèi)外毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)元中。DFNB59突變[13-16]的AN患者既有聽力損失也同時可觀察到耳聲發(fā)射異常，表明DFNB59突變破壞OHC功能；動物研究也顯示，毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)元中的pejvakin可以幫助過氧化物酶體的增生以對抗病理性損傷帶來的氧化應(yīng)激，而缺失pevjakin的小鼠不能產(chǎn)生這種應(yīng)答反應(yīng)，從而導(dǎo)致Corti器中更嚴(yán)重的氧化損傷，進(jìn)一步加重聽力損失。

即便是最終聽力惡化的患者中，也有部分曾經(jīng)經(jīng)歷過聽力改善或者是聽力穩(wěn)定的時期。因而現(xiàn)在是改善型或保持型的患者，隨著病程延長，未來仍有很大可能變成惡化型。對于這兩種類型的患者在預(yù)后咨詢方面，應(yīng)該采取更加審慎的態(tài)度。但是在改善型或保持型AN患者中，隨訪達(dá)十年以上者各有3例，最長隨訪期各為18年和16年，這樣長期隨訪的結(jié)果也令人相信這兩種類型并非只是惡化型的中間類型而可以獨(dú)立作為最終轉(zhuǎn)歸類型而存在。這些不同的轉(zhuǎn)歸類型很可能對應(yīng)于不同的病因，提示未來對AN患者進(jìn)行基因?qū)W分析的必要性。

本研究是較少的關(guān)于AN患者聽力轉(zhuǎn)歸與病程之間相關(guān)性的研究之一，利用迄今最大樣本量的隨訪AN患者聽力數(shù)據(jù)，通過曲線擬合發(fā)現(xiàn)在病程超過3-4年之后，聽力將隨著病程延長逐漸惡化的整體趨勢，但是具體到不同的個體，聽力轉(zhuǎn)歸是有極大差異的。但是本研究也存在一些不足之處：1）未獲得基因數(shù)據(jù)，無法從病因?qū)W上進(jìn)行深層次機(jī)制闡述；2）未獲得患者是否使用助聽器的相關(guān)數(shù)據(jù)，無法排除助聽器使用是否對聽力轉(zhuǎn)歸造成影響。盡管如此，本研究對未來指導(dǎo)臨床AN患者聽力情況轉(zhuǎn)歸的咨詢有重要參考意義。

4 結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)AN患者可表現(xiàn)為任何一種聽力圖類型和聽力損失嚴(yán)重程度，經(jīng)過隨訪，患者的聽力轉(zhuǎn)歸呈現(xiàn)較大個體差異性，半數(shù)以上的AN患者出現(xiàn)聽力惡化，隨著病程延長，這一比例進(jìn)一步上升。病程與AN患者聽閾并非簡單的直線相關(guān)性，轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在病程3-4年時，在此之前AN患者聽閾維持相對穩(wěn)定，在此之后則表現(xiàn)為逐漸變差的整體趨勢。本研究為臨床指導(dǎo)醫(yī)師應(yīng)對AN患者聽力預(yù)后的咨詢提供重要理論依據(jù)。