雷紅瑋，張 慧，李聚林

（1.山西中醫(yī)藥大學，山西 晉中030619； 2.山西省中醫(yī)院，山西 太原030012）

胃食管反流?。℅astroesophageal reflux disease，GERD）中占較大比例者為非糜爛性反流?。∟ERD），即內鏡下食管黏膜未見明顯破損［1］。當前研究認為食管敏感性異常是其中的一種發(fā)病機制，其主要通過外周與中樞敏感化表現［2］，尤以直接接觸酸的食管屏障的外周神經組織異常時，感受生理量的酸便可導致癥狀的發(fā)生。柴胡疏肝散對于治療本病肝胃不和證療效確切［3］，本研究為進一步探究本方劑對食管內臟高敏感性的外周敏化的影響，進而明確柴胡疏肝散方劑對本病可能的治療機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 本研究收集42 例2019 年1月-2019 年5 月就診于山西省中醫(yī)院脾胃病科及內科門診的符合納入標準、診斷標準［1］的病例，并簽署知情同意書，其中男19 例，女23 例，年齡26～68 歲，平均（42.0±11.3）歲，病程4～7 年，平均（21.2±12.6）個月；進行食管酸灌注試驗檢測食管對酸的敏感性后，將所有患者分為兩組。感知過敏組17 例，男8 例，女9 例，年齡30～68 歲，平均（47.8±5.2）歲；病程4～7 年，平均（21.5±11.3）個月。感知正常組25 例，其中男11 例，女14 例，年齡26～60 歲，平均（40.3±5.8）歲；病程4～6 年，平均（20.5±10.3）個月。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 納入標準 符合NERD 診斷標準和中醫(yī)證候診斷標準的肝胃不和證患者；年齡在18～70 歲；24 h 食管pH 監(jiān)測、高分辨率食管測壓檢查結果在正常范圍；最近1 年內肝腎功能、血、尿常規(guī)檢查在正常范圍。

1.1.3 排除標準 未確診GERD、中醫(yī)辨證不屬于肝胃不和者；內鏡診斷糜爛性食管炎和Barrett食管炎的患者；近期有PPI 類藥物或糖皮質激素、阿司匹林、鈣拮抗劑等對胃腸道產生影響的藥物服用史；合并其他上消化道胃腸病、原發(fā)性食管動力障礙；合并心腦血管、肝腎、內分泌、造血系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病者；有胃食管部位手術史者；年齡>70 歲，妊娠期、哺乳期婦女，法律規(guī)定的殘疾患者；對本次試驗涉及藥物過敏、不耐受或禁忌證者。

1.2 治療方法

兩組均進行基礎治療，如生活習慣調整、戒酒后，皆連續(xù)口服柴胡疏肝散免煎劑（江陰天江公司）8 周，藥物組成：陳皮10 g，柴胡10 g，川芎10 g，香附10 g，枳殼10 g，白芍30 g，甘草6 g，日1 劑，水沖服，早晚飯后服。

1.3 指標觀察

治療前后觀察兩組病例食管內球囊擴張試驗、食管酸灌注試驗以及血清P 物質（SP）和降鈣素基因相關肽（CGRP）水平。

1.3.1 食管內球囊擴張試驗 采用Synectics 內臟刺激器/電子氣壓泵（瑞典CTD-Synectics，美敦力賽亞公司），在計算機控制下自動向氣囊內注氣或抽氣，檢測食管對氣囊機械擴張刺激的敏感性。檢查前禁食12 h 以上，檢測時將導管經鼻孔插入下食管括約?。↙ES），使氣囊距LES 近端約10 cm，逐漸向氣囊內注入空氣，受檢者在食管不同充盈狀態(tài)下的感覺閾值即代表了食管感覺。分別在食管酸灌注前、后測定初始感覺閾值（IPT）、最大耐受疼痛閾值（MPT）。

1.3.2 食管酸灌注試驗 受測者取坐位，經鼻置管至胃，抽空胃內容物后將胃管撤至食管下段，并連接輸液裝置。通過食管內臟刺激導管的灌注側孔（距LES15 cm）灌注生理鹽水或0.1 mol/L HCl。首先滴入生理鹽水（6～7 mL/min），5～10 min 后，在受試者未察覺的情況下改滴0.1 mol/L HCl（6～7 mL/min），至受試者出現胸骨后疼痛或燒灼感時再次改滴生理鹽水，直至癥狀消失。若患者在灌注酸時有癥狀出現為陽性，稱為酸感知過敏。如灌注酸30 min，一直不產生上述癥狀為試驗陰性。食管酸灌注停止15 min，用同樣方法檢測食管對氣囊擴張刺激的敏感性變化。

1.3.3 SP、CGRP 檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清SP、CGRP 水平，由我院檢驗科按照試劑盒說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，計量數據以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用方差分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 食管對球囊擴張及酸刺激的敏感性變化

球囊試驗：以事先測定的健康正常人的IPT感知正常組±1.96 s 為標準，測得樣本患者中有15例對球囊擴張刺激感知過敏；酸灌注試驗：樣本患者中有13 例對酸感知過敏后出現胸骨后灼痛的時間為（4.6±2.0）min。有11 例患者同時有球囊擴張及酸灌注試驗敏感情況。根據以上結果按結果是否異常將樣本患者分為兩組，即感知過敏組和感知正常組。感知過敏組食管IPT 值較感知正常組顯著降低（P<0.05），其MPT 值較其顯著降低（P<0.05）。結果見表1。

表1 治療前后兩組患者食管感知閾值的比較（mL，x±s）

數據分布為非正態(tài)性，采用秩和檢驗。由表1可以看出，兩組患者治療后食管感知閾值均較治療前有所升高，但感知過敏組IPT、MPT 值均低于感知正常組，說明柴胡疏肝散能改善本病患者的食管感知閾值。

2.2 血清SP、CGRP 檢測結果比較

兩組治療后血清SP、CGRP 水平均較本組治療前明顯下降（P<0.05）；兩組組間治療后血清SP、CGRP 水平比較發(fā)現柴胡疏肝散對感知敏感組更有效（P<0.05）。結果見表2。

表2 治療前后兩組患者血清SP、CGRP 水平比較 （x±s）

數據分布為非正態(tài)性，采用秩和檢驗，兩組患者血清SP、CGRP 平均濃度的比較，與本組治療前相比較，兩組SP 和CGRP 水平均降低（P<0.05），差異具有統(tǒng)計學意義；兩組血清SP、CGRP 治療后平均濃度比較差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），可以認為感知敏感組的血清SP、CGRP 平均濃度水平高于感知正常組。

3 討 論

胃食管反流病發(fā)病率在消化系統(tǒng)疾病中較高，患者生活質量因癥狀的遷延反復而降低，甚至可伴有精神心理癥狀［1］。當前對本病多為對癥治療，共識推薦選用PPI 聯(lián)合胃動力藥等療法，可緩解部分患者癥狀。其中，中醫(yī)中藥對本病療效確切，柴胡疏肝散治療NERD 肝胃不和證效佳［3］。當前研究發(fā)現，本病的發(fā)病機制主要有食管防御機制削弱、食管敏感性異常、胃內容物刺激、胃排空延遲等。其中食管黏膜敏感性異常以分子生物學內臟高敏感性為主，其中包括外周及中樞致敏異常是當前發(fā)現的食管內臟敏感性異常的最主要原因。當前研究認為食管黏膜敏感性的變化主要與外周及中樞的敏化機制相關，外周敏化主要通過相關激素（SP、CGRP 等）濃度水平變化導致。

根據GERD 胃灼熱、反酸等典型癥狀，可將其歸于中醫(yī)“吐酸”“食管癉”等病范疇［4］。《四明心法》曰：“凡為吞酸盡屬肝木，曲直作酸也”，認為肝生酸?，F代醫(yī)家認為本病可從“肝郁”調治［5］；痰、郁、熱互結于食道，胃失和降而酸［6］。肝胃不和證多因情志不遂、肝失疏泄而引起胃失和降，癥見噯氣、呃逆，吞酸嘈雜，胃脘飽脹疼痛，引及兩脅竄痛，情緒煩躁易怒等，證屬肝胃不和，故選用柴胡疏肝散［4］。

柴胡疏肝散方中藥用柴胡、陳皮、川芎、香附、枳殼、白芍及甘草。以四逆散為底，改枳實為枳殼，減輕枳實通腑降濁之力，與柴胡配伍，一升一降，增強上中焦行氣理滯之功；增加白芍用量至30 g，用以增強白芍斂陰養(yǎng)血柔肝之用，與柴胡合用，以滋肝陰而達肝氣，與枳殼合用理氣和血，與甘草合用柔肝止痛；香附善于疏肝行氣，助柴胡解肝經氣郁；川芎活血行氣，助柴胡解肝經郁滯，并香附行氣活血止痛；陳皮醋炒后可理氣和胃；減甘草用量，使本方疏肝解郁、行氣止痛之力大增，另可調和諸藥?，F代藥理研究表明，柴胡可有效減輕胃腸部炎癥；枳殼可興奮胃腸道平滑??；白芍、甘草、香附揮發(fā)油具有中樞神經鎮(zhèn)痛作用，可對腸管平滑肌解痙；陳皮可促進消化液的分泌，排除腸管內積氣；川芎能改善血管內環(huán)境。因此，本方對胃腸活動的影響，可促進胃腸蠕動，加快胃腸內容物排空，進而減輕胃腸減壓，緩解酸反流癥狀。柴胡疏肝散方劑現代藥理研究表明，可以對胃腸激素有影響，可以減少胃泌素和胃動素含量［7］；興奮或松弛胃腸平滑?。?］，調整胃腸功能。

本次研究通過食管黏膜敏感性分組后觀察發(fā)現，柴胡疏肝散可改善血清SP、CGRP 水平，進而調整食管外周敏化情況，以減輕胃食管反流癥狀。外周感覺神經中，SP、CGRP 是參與痛覺信息一級傳遞的神經遞質，并占有重要地位。當SP、CGRP基因過度表達，使食管內臟刺激患者痛覺敏感度增加、耐受度降低［9-10］。兩種神經肽可直接作用于胃腸道的神經元，可引起“神經源性炎癥”，從而改變局部微小結構［11］，進而使內臟敏感度改變。本次研究檢測了治療前后兩組血清SP、CGRP 水平的變化，結果顯示柴胡疏肝散可降低食管組織中血清SP、CGRP 水平，柴胡疏肝散對感知敏感組效果更佳，推測其治療本病的機制是通過改善外周敏化環(huán)節(jié)以減輕癥狀；能夠改善感知正常組的敏化機制，推測其可能的療效機制不止一方面，或發(fā)病機制與感知過敏組不同。

柴胡疏肝散對NERD 肝胃不和證的療效機制，可從以下幾方面推測：通過改善胃腸激素水平［7］，以興奮胃腸道平滑肌，減少胃內容物的反流；改善SP、CGRP 等外周神經遞質，降低胃食管外周敏感性，以改善刺激疼痛癥狀；通過調節(jié)精神情緒以減輕癥狀的發(fā)生發(fā)展［12］。本次研究的病例遴選較嚴苛，因此樣本數量較少，未能進行大樣本研究，證據評價不高。但是，可從此方向研究中醫(yī)經典方劑對現代疾病的療效機制，并逐步探索對本病的靶向藥物作用，以提高治療本病的有效率。