龍 莎，彭 濤，王 玉

（1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中030619； 2.山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，山西 太原030012）

激素依賴型乳腺癌即通過免疫組化證實(shí)雌激素受體（ER）和/或孕激素受體（PR）陽性的乳腺癌，根據(jù)激素受體的表達(dá)，雌激素受體（ER）陽性和/或孕激素受體（PR）陽性稱為激素依賴型乳腺癌，兩激素受體均陰性為非激素依賴型乳腺癌。激素依賴型乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、是否應(yīng)用了輔助化療，術(shù)后通常應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。目前，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療的時(shí)限是5～10 年，內(nèi)分泌治療常常會(huì)引起許多不良反應(yīng)。積極采取防治措施，減少或避免由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的提早停藥，才能保證內(nèi)分泌治療的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 所有病例均來自2017 年5 月-2019 年5 月山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院名中醫(yī)工作室門診所收治的絕經(jīng)后乳腺癌術(shù)后進(jìn)行內(nèi)分泌治療的40 例女性患者，年齡最大69 歲，最小36 歲，平均50.2 歲；接受內(nèi)分泌治療時(shí)間最短1 個(gè)月，最長3 年6 個(gè)月，平均1 年6 個(gè)月；病理類型方面：小葉原位癌4 例，導(dǎo)管原位癌3 例，浸潤性導(dǎo)管癌21 例，浸潤性小葉癌6 例，乳頭狀癌2 例，黏液腺癌2 例，病理不詳2 例；免疫組化情況：PR 陽性32 例，PR 陰性8 例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28 例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12 例，脈管癌栓7 例，未見脈管癌栓33例；臨床分期方面：IV 期40 例。該研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)制定的《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013 版）》［1］中乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；參照《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測指南（2015 版）》免疫組化提示為ER（+～+++）和（或）PR（+～+++）的激素依賴型乳腺癌患者；TNM 分期參照美國癌癥聯(lián)合會(huì)2003 年生效的乳腺癌TNM 分期系統(tǒng)［2］IV 期乳腺癌患者。

絕經(jīng)診斷參照2009 年《NCCN 乳腺癌臨床實(shí)踐指南》［3］關(guān)于絕經(jīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

中醫(yī)證型辨為陽虛者，參照高等中醫(yī)藥院校《中醫(yī)診斷學(xué)》［4］有關(guān)內(nèi)容，結(jié)合導(dǎo)師臨床經(jīng)驗(yàn)，擬定陽虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：畏寒肢冷、神疲乏力、少氣懶言、自汗、面目虛浮、食欲不振、腹脹、便溏、夜尿頻多，舌淡、舌體胖大，脈象沉微細(xì)澀，弱遲無力，具備4 項(xiàng)以上癥狀即可診斷。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象納入研究前使用過其他中藥類抗腫瘤藥物；男性乳腺癌患者；已接受相關(guān)治療并可能影響效應(yīng)觀測指標(biāo)者；嚴(yán)重心、肝、腎損害影響藥物代謝者；特征人群：高齡、精神病、病情危篤或疾病晚期患者等。

1.2 治療方法

患者就診前均進(jìn)行內(nèi)分泌治療，就診于彭濤教授門診后予陽和湯加減輔助治療，即陽和湯加減聯(lián)合阿那曲唑（國藥準(zhǔn)字：H20020194，規(guī)格：1 mg/片，生產(chǎn)廠家：重慶華邦）治療。阿那曲唑，每日1 次，1 mg/次，服藥周期為3 個(gè)月。入組第1 天起開始口服陽和湯加減方，藥物組成：鹿角霜15 g，肉桂10 g，熟地30 g，白芥子10 g，浙貝母15 g，炮姜10 g，甘草10 g，炙麻黃10 g，川楝子10 g，蒲公英30 g，懷牛膝30 g，貓爪草30 g。肝郁不舒加柴胡12 g，青皮10 g；血瘀氣滯加三棱10 g，莪術(shù)10 g；痰濕內(nèi)盛加商陸9 g，瓜蔞30 g；兼有氣虛加黃芪30 g，太子參30 g。水煎服，早晚各1 次。3 個(gè)月后，觀察治療前后中醫(yī)證候評(píng)分及阿那曲唑不良反應(yīng)評(píng)分。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 中醫(yī)癥狀證候量表 根據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語國家標(biāo)準(zhǔn)（證候部分）》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及臨床經(jīng)驗(yàn)，取乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療患者陽虛證常出現(xiàn)的16 個(gè)癥狀，即畏寒肢冷、疲倦、少氣乏力、水腫、頭痛、多汗、納呆、小腹冷痛、小便清長、大便溏稀、體重增加、脫發(fā)、失眠、舌淡胖、苔薄白、脈沉細(xì)。癥狀評(píng)分：無（無癥狀出現(xiàn)）記0 分；輕度（癥狀輕或偶爾出現(xiàn)）記1 分；中度（癥狀時(shí)輕時(shí)重或間斷出現(xiàn)）記2 分；重度（癥狀顯著或持續(xù)出現(xiàn)）記3 分。

1.3.2 阿那曲唑治療不良反應(yīng)分級(jí) 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)WHO 公布的阿那曲唑相關(guān)不良反應(yīng)擬定，包括骨痛、關(guān)節(jié)痛、潮熱、多汗、便秘、腹瀉、疲倦、失眠、抑郁狀態(tài)、焦慮狀態(tài)等12 項(xiàng)內(nèi)容，按0～I(xiàn)V 分級(jí)，其中0 級(jí)為無，依次遞增，IV 級(jí)為最重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件，治療前后評(píng)分比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.01 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分變化

治療前后畏寒肢冷、疲倦、少氣乏力、納呆和失眠癥狀比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療前后水腫、體重增加、脫發(fā)、小便清長癥狀比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表1。

表1 治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分變化 （例）

2.2 治療前后阿那曲唑不良反應(yīng)評(píng)分變化

治療后阿那曲唑不良反應(yīng)評(píng)分較治療前明顯降低（P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表2。

表2 治療前后阿那曲唑不良反應(yīng)評(píng)分變化比較

3 討 論

乳腺癌的內(nèi)分泌治療包括卵巢功能抑制、抗雌激素藥物、孕激素、雄激素、芳香化酶抑制劑等，其主要是通過阻斷雌激素的合成、降低雌激素水平以及全部或部分阻斷激素受體活性等方法來改變激素依賴型乳腺癌生長所需的內(nèi)分泌環(huán)境，達(dá)到使癌細(xì)胞增殖停止于G0/G1期和控制腫瘤的目的［5］。內(nèi)分泌治療具有療效顯著、毒副作用小等特點(diǎn)，能有效延長生存期，提高生活質(zhì)量［6-8］。

中醫(yī)藥對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療可減輕乳腺癌患者術(shù)后的各種不適癥狀，改善患者生活質(zhì)量，并可抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。研究證實(shí)，陽和湯加減中許多中藥有抑制腫瘤的作用，鹿角霜溫陽散結(jié)，促進(jìn)機(jī)體分泌雄激素，拮抗雌激素，平衡體內(nèi)激素水平［9］。肉桂是桂皮，以皮治皮，取類比象可以用于體表腫瘤。現(xiàn)代藥理研究證明，肉桂對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的抑制作用，在適當(dāng)劑量范圍內(nèi)可以保護(hù)和恢復(fù)免疫功能［10］。《外科證治全生集》指出陽和湯可用于治療乳巖，“如治乳癖乳巖，加土貝五錢”（浙貝母代之），浙貝母專消癰疽毒痰，相關(guān)研究指出其可以抑制癌癥病灶轉(zhuǎn)移數(shù)目，抑制癌癥轉(zhuǎn)移，并促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。甘草有擬皮質(zhì)激素樣作用［11］，可以抑制表皮生長因子信號(hào)通路，抑制腫瘤的生長。麻黃作用于腺體，可以改善乳房血運(yùn)，其主要成分麻黃堿能夠興奮β 腎上腺素能受體，興奮交感神經(jīng)，改變?nèi)橄侔┘?xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖［12］。研究發(fā)現(xiàn)，陽和湯中的麻黃可以抑制腫瘤生長，把腫瘤細(xì)胞周期阻滯到G1期，說明麻黃對(duì)有表證的腫瘤或者發(fā)生在體表的腫瘤（如乳腺癌）有抑制作用。柏子仁可以抑制雌激素對(duì)乳腺的刺激，抑制乳腺癌患者腫瘤的生長，延長患者生存期。貓爪草調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤，是治療惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的專藥。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)商陸有抗炎、抗腫瘤的作用。

本研究表明，陽和湯加減不僅可以改善乳腺癌術(shù)后患者中醫(yī)臨床癥狀，還可以減輕阿那曲唑毒副反應(yīng)，提高其生活質(zhì)量，值得在臨床上推廣應(yīng)用。